Dissecting the role of granulocyte-colony stimulating factor in cocaine-mediated behavioral plasticity

剖析粒细胞集落刺激因子在可卡因介导的行为可塑性中的作用

• 批准号: 10190875
• 负责人: Drew Kiraly
• 金额: $ 18.4万
• 依托单位: ICAHN SCHOOL OF MEDICINE AT MOUNT SINAI
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-07-01 至 2022-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10190875
• 关键词: Abstinence; Adaptive Immune System; Affect; Animals; Attenuated; Award; Behavior; Behavioral; Brain; Cocaine; Cocaine Abuse; Colony-Stimulating Factor Receptors; Cues; DRD2 gene; Data; Data Set; Development; Disease; Dose; Economics; Enterobacteria phage P1 Cre recombinase; Exposure to; Extinction (Psychology); FDA approved; FOS gene; Family; Functional disorder; Gene Expression; Genes; Goals; Granulocyte Colony-Stimulating Factor; Granulocyte Colony-Stimulating Factor Receptors; Growth Factor; Immune; Immune system; Infusion procedures; Injections; Investigation; Lead; Link; Measures; Mediating; Mental disorders; Mentors; Mentorship; Methods; MicroRNAs; Molecular; Morbidity - disease rate; Motivation; Mus; Neuroimmune; Neuronal Plasticity; Neurons; Nucleus Accumbens; Pathologic; Pathway Analysis; Pathway interactions; Patients; Pattern; Peripheral; Pharmaceutical Preparations; Pharmacotherapy; Phase; Play; Population; Process; Production; Psychiatric therapeutic procedure; Public Health; Randomized; Rattus; Regulation; Relapse; Reporting; Research; Research Personnel; Rewards; Role; Saline; Second Messenger Systems; Self Administration; Series; Serum; Signal Pathway; Signal Transduction; Societies; Therapeutic; Training; Transgenic Animals; Treatment Factor; Up-Regulation; Viral Genes; Viral Vector; Yasmin; addiction; base; behavioral plasticity; behavioral response; brain reward regions; cell type; chemokine; cocaine self-administration; cocaine use; conditioned place preference; cost; cytokine; differential expression; effective therapy; experimental study; genetic manipulation; illicit drug use; immune function; immune system function; inhibitor/antagonist; innate immune function; insight; knock-down; mRNA sequencing; molecular targeted therapies; neuronal circuitry; novel; preference; psychostimulant; relating to nervous system; response; social; stimulant abuse; therapeutic target; transcriptome

Addiction to psychostimulants such as cocaine represents a major public health issue exacting tremendous  financial and social costs. Despite this, psychostimulant use disorder remains a recalcitrant condition with no  currently FDA-­approved medications for its treatment. In many fields of psychiatric research, the link between  the brain and the immune system has been heavily studied as a way to determine pathophysiology and to find  new methods of treatment. While it is known that cocaine can alter the function of both the innate and adaptive  immune systems, the link between these immune changes and maladaptive drug taking and seeking behaviors  remains minimally explored. In a series of initial experiments, we examined how experimenter or self-­ administered cocaine altered the serum profile of 32 cytokines. Of these, we found that granulocyte-­colony  stimulating factor (G-­CSF) was increased by cocaine, and the serum levels showed linear correlation with  behavioral response to cocaine. Behaviorally, injections of G-­CSF alter the dose-­response curve for cocaine  place preference, and facilitate extinction and reduce reinstatement of cocaine seeking. Taken together, these  preliminary studies demonstrate that G-­CSF is a potent modulator of cocaine-­induced behavioral plasticity, and  may be a potential therapeutic target for prolonging abstinence in cocaine use disorder. Under the mentorship  of Drs. Eric Nestler and Yasmin Hurd I will seek to further clarify the role of G-­CSF in addiction while gaining  additional training to allow me to transition to independence. In Aim 1 of this proposal I will interrogate the  effects of G-­CSF in the nucleus accumbens (NAc) in a cell-­type specific manner by using viral vectors to knock  down the G-­CSF receptor in populations of D1 and D2 positive medium spiny neurons prior to cocaine self-­ administration, extinction and reinstatement. These experiments will provide insight into the microcircuitry  underlying the behavioral effect of G-­CSF, and will provide me crucial training in self-­administration and  targeted manipulation of gene expression. In Aim 2, I will seek to identify G-­CSF responsive genes in NAc that  account for its behavioral effect. I will perform mRNA sequencing of the NAc from animals self-­administering  cocaine, followed by differential expression and pathway analysis. The behavioral effect of highly regulated  genes and pathways will be interrogated by viral gene manipulation prior to cocaine self-­administration,  extinction and reinstatement. These experiments will provide me with crucial mentoring in creation, analysis  and utilization of large sequencing datasets, while also providing detailed information as to how G-­CSF affects  cocaine-­related behavioral plasticity. In summary, the research proposed in this award will elucidate the neural  and molecular mechanisms of a translationally-­relevant treatment target, while providing me with sufficient  mentorship to transition into an independent investigator.

可卡因等精神兴奋剂成瘾是一个重大的公共卫生问题， 尽管如此，精神兴奋剂使用障碍仍然是一种难以控制的疾病， 在精神病学研究的许多领域， 大脑和免疫系统作为一种确定病理生理学和发现 新的治疗方法。虽然众所周知，可卡因可以改变先天和适应性的功能， 免疫系统，这些免疫变化和适应不良的药物服用和寻求行为之间的联系 在一系列最初的实验中，我们研究了实验者或自我意识是如何影响实验结果的。 给予可卡因改变了32种细胞因子的血清谱。其中，我们发现， 可卡因可使G-CSF升高，血清G-CSF水平与G-CSF呈线性相关。 可卡因的行为反应。在行为上，注射G-CSF改变了可卡因的剂量-反应曲线， 地方偏好，并促进灭绝和减少可卡因寻求的恢复。总的来说，这些 初步研究表明，G-CSF是可卡因诱导的行为可塑性的有效调节剂， 可能是延长可卡因使用障碍戒断的潜在治疗靶点。 Eric Nestler和Yasmin Hurd博士的研究，我将寻求进一步阐明G-CSF在成瘾中的作用， 额外的培训，让我过渡到独立。在本建议的目标1，我将询问 利用病毒载体敲除G-CSF， 在可卡因自我释放之前，D1和D2阳性中型棘神经元群体中的G-CSF受体下降 管理，灭绝和恢复。这些实验将提供深入了解微电路 G-CSF的行为效应，并将为我提供自我管理的关键培训， 在目标2中，我将试图鉴定NAc中的G-CSF应答基因， 我将对动物自身免疫给予NAc后进行mRNA测序， 可卡因，随后进行差异表达和途径分析。 基因和途径将在可卡因自我释放给药之前通过病毒基因操作进行分析， 灭绝和恢复。这些实验将为我提供至关重要的指导， 和利用大型测序数据集，同时还提供了关于G-CSF如何影响 可卡因相关的行为可塑性。总之，这项研究将阐明神经 和分子机制的治疗相关的治疗目标，同时为我提供足够的 转型为独立调查员。