Dissecting the role of granulocyte-colony stimulating factor in cocaine-mediated behavioral plasticity

剖析粒细胞集落刺激因子在可卡因介导的行为可塑性中的作用

• 批准号: 10190875
• 负责人: Drew Kiraly
• 金额: $ 18.4万
• 依托单位: ICAHN SCHOOL OF MEDICINE AT MOUNT SINAI
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-07-01 至 2022-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10190875
• 关键词: Abstinence; Adaptive Immune System; Affect; Animals; Attenuated; Award; Behavior; Behavioral; Brain; Cocaine; Cocaine Abuse; Colony-Stimulating Factor Receptors; Cues; DRD2 gene; Data; Data Set; Development; Disease; Dose; Economics; Enterobacteria phage P1 Cre recombinase; Exposure to; Extinction (Psychology); FDA approved; FOS gene; Family; Functional disorder; Gene Expression; Genes; Goals; Granulocyte Colony-Stimulating Factor; Granulocyte Colony-Stimulating Factor Receptors; Growth Factor; Immune; Immune system; Infusion procedures; Injections; Investigation; Lead; Link; Measures; Mediating; Mental disorders; Mentors; Mentorship; Methods; MicroRNAs; Molecular; Morbidity - disease rate; Motivation; Mus; Neuroimmune; Neuronal Plasticity; Neurons; Nucleus Accumbens; Pathologic; Pathway Analysis; Pathway interactions; Patients; Pattern; Peripheral; Pharmaceutical Preparations; Pharmacotherapy; Phase; Play; Population; Process; Production; Psychiatric therapeutic procedure; Public Health; Randomized; Rattus; Regulation; Relapse; Reporting; Research; Research Personnel; Rewards; Role; Saline; Second Messenger Systems; Self Administration; Series; Serum; Signal Pathway; Signal Transduction; Societies; Therapeutic; Training; Transgenic Animals; Treatment Factor; Up-Regulation; Viral Genes; Viral Vector; Yasmin; addiction; base; behavioral plasticity; behavioral response; brain reward regions; cell type; chemokine; cocaine self-administration; cocaine use; conditioned place preference; cost; cytokine; differential expression; effective therapy; experimental study; genetic manipulation; illicit drug use; immune function; immune system function; inhibitor/antagonist; innate immune function; insight; knock-down; mRNA sequencing; molecular targeted therapies; neuronal circuitry; novel; preference; psychostimulant; relating to nervous system; response; social; stimulant abuse; therapeutic target; transcriptome

Addiction to psychostimulants such as cocaine represents a major public health issue exacting tremendous  financial and social costs. Despite this, psychostimulant use disorder remains a recalcitrant condition with no  currently FDA-­approved medications for its treatment. In many fields of psychiatric research, the link between  the brain and the immune system has been heavily studied as a way to determine pathophysiology and to find  new methods of treatment. While it is known that cocaine can alter the function of both the innate and adaptive  immune systems, the link between these immune changes and maladaptive drug taking and seeking behaviors  remains minimally explored. In a series of initial experiments, we examined how experimenter or self-­ administered cocaine altered the serum profile of 32 cytokines. Of these, we found that granulocyte-­colony  stimulating factor (G-­CSF) was increased by cocaine, and the serum levels showed linear correlation with  behavioral response to cocaine. Behaviorally, injections of G-­CSF alter the dose-­response curve for cocaine  place preference, and facilitate extinction and reduce reinstatement of cocaine seeking. Taken together, these  preliminary studies demonstrate that G-­CSF is a potent modulator of cocaine-­induced behavioral plasticity, and  may be a potential therapeutic target for prolonging abstinence in cocaine use disorder. Under the mentorship  of Drs. Eric Nestler and Yasmin Hurd I will seek to further clarify the role of G-­CSF in addiction while gaining  additional training to allow me to transition to independence. In Aim 1 of this proposal I will interrogate the  effects of G-­CSF in the nucleus accumbens (NAc) in a cell-­type specific manner by using viral vectors to knock  down the G-­CSF receptor in populations of D1 and D2 positive medium spiny neurons prior to cocaine self-­ administration, extinction and reinstatement. These experiments will provide insight into the microcircuitry  underlying the behavioral effect of G-­CSF, and will provide me crucial training in self-­administration and  targeted manipulation of gene expression. In Aim 2, I will seek to identify G-­CSF responsive genes in NAc that  account for its behavioral effect. I will perform mRNA sequencing of the NAc from animals self-­administering  cocaine, followed by differential expression and pathway analysis. The behavioral effect of highly regulated  genes and pathways will be interrogated by viral gene manipulation prior to cocaine self-­administration,  extinction and reinstatement. These experiments will provide me with crucial mentoring in creation, analysis  and utilization of large sequencing datasets, while also providing detailed information as to how G-­CSF affects  cocaine-­related behavioral plasticity. In summary, the research proposed in this award will elucidate the neural  and molecular mechanisms of a translationally-­relevant treatment target, while providing me with sufficient  mentorship to transition into an independent investigator.

对精神刺激物的上瘾，如可卡因，是一个重大的公共卫生问题，也是一个巨大的挑战。 金融服务和社会服务的成本。尽管如此，精神刺激和精神障碍的使用仍然是一种顽固不化的疾病，没有。 目前，FDA批准的主要药物用于临床治疗。在许多其他精神病学研究领域，药物与药物之间的联系日益密切。 人们一直以来都对大脑和免疫系统进行了大量研究，将其作为一种新的方法来确定大脑的病理生理学和寻找新的免疫系统。 治疗的新方法。虽然我们知道，吸食可卡因不能改变人的先天免疫和适应性免疫的功能。 免疫系统是这些免疫系统变化与适应不良的药物服用和寻求健康行为之间的重要联系。 仍然是最低限度的探索。在一系列的初始实验中，我们考察了实验者是如何自我测试的。 服用可卡因后，血清中的32种细胞因子的水平发生了变化。其中，我们发现了粒细胞集落。 刺激因子水平(G-csf)在可卡因的作用下显著增加，而血清G-csf水平与血清G-csf水平呈线性正相关。 行为反应与可卡因有关。从行为上讲，注射G-CSF可以改变可卡因的剂量-反应曲线。 优先考虑、保护和促进灭绝，并减少寻求毒品可卡因的复原率。综合起来，这些都是可行的。 初步研究表明，G-csf是可卡因诱导的行为可塑性、心理和行为可塑性的强大调节剂。 他可能是一个潜在的治疗药物的靶子，因为它可以延长可卡因的戒断时间和使用障碍。在他的指导下。 在埃里克·内斯特勒博士和亚斯明·赫德博士的支持下，我不会寻求进一步澄清G-CSF在成瘾中的重要作用的可能性，同时还会有所增加。 额外的培训课程使我能够从过渡到独立。为了实现这项新提案的1%，我将不会审问他们。 G-CSF在伏隔核(NAC)中的作用是以一种细胞类型的特异性方式，通过使用不同的病毒载体来敲击。 在吸食可卡因之前，D_1和D_2两组人群的G-CSF受体表达均为阳性或中等刺突神经元。 管理、灭绝和恢复。这些实验将为我们提供对微电路的更深入的了解。 在G-csf、和的基本行为技能效应的基础上，他们将为我提供关键的自我管理技能和技能方面的培训课程。 有针对性地操纵基因表达。在目标2中，我将继续寻求帮助，以确定在NAC中发现的G-CSF反应基因。 这是它的行为控制效应的原因。我将继续对来自动物和自我管理的动物的NAC基因进行信使核糖核酸测序。 其次是可卡因，其次是差异表达基因和信号通路分析。以及高度受监管的人的行为影响。 在注射可卡因和自我给药之前，基因和途径将不会被病毒控制的基因和基因操纵所审问。 分析说，灭绝和复活。这些实验将为我提供一些在创作中至关重要的指导意见。 以及大型基因组测序数据集的利用率，同时还提供了更详细的数据信息，以了解G-CSF对数据的影响。 可卡因相关的行为可塑性。综上所述，本次颁奖典礼中提出的最新研究成果将进一步阐明人类神经的可塑性。 分子机制提供了一种与翻译相关的药物治疗靶点，同时也为我提供了足够的药物。 导师制度有助于将其转变为一名独立的刑事调查员。