Dissecting the role of granulocyte-colony stimulating factor in cocaine-mediated behavioral plasticity

点击翻译按钮获取中文摘要

Addiction to psychostimulants such as cocaine represents a major public health issue exacting tremendous  financial and social costs. Despite this, psychostimulant use disorder remains a recalcitrant condition with no  currently FDA-­approved medications for its treatment. In many fields of psychiatric research, the link between  the brain and the immune system has been heavily studied as a way to determine pathophysiology and to find  new methods of treatment. While it is known that cocaine can alter the function of both the innate and adaptive  immune systems, the link between these immune changes and maladaptive drug taking and seeking behaviors  remains minimally explored. In a series of initial experiments, we examined how experimenter or self-­ administered cocaine altered the serum profile of 32 cytokines. Of these, we found that granulocyte-­colony  stimulating factor (G-­CSF) was increased by cocaine, and the serum levels showed linear correlation with  behavioral response to cocaine. Behaviorally, injections of G-­CSF alter the dose-­response curve for cocaine  place preference, and facilitate extinction and reduce reinstatement of cocaine seeking. Taken together, these  preliminary studies demonstrate that G-­CSF is a potent modulator of cocaine-­induced behavioral plasticity, and  may be a potential therapeutic target for prolonging abstinence in cocaine use disorder. Under the mentorship  of Drs. Eric Nestler and Yasmin Hurd I will seek to further clarify the role of G-­CSF in addiction while gaining  additional training to allow me to transition to independence. In Aim 1 of this proposal I will interrogate the  effects of G-­CSF in the nucleus accumbens (NAc) in a cell-­type specific manner by using viral vectors to knock  down the G-­CSF receptor in populations of D1 and D2 positive medium spiny neurons prior to cocaine self-­ administration, extinction and reinstatement. These experiments will provide insight into the microcircuitry  underlying the behavioral effect of G-­CSF, and will provide me crucial training in self-­administration and  targeted manipulation of gene expression. In Aim 2, I will seek to identify G-­CSF responsive genes in NAc that  account for its behavioral effect. I will perform mRNA sequencing of the NAc from animals self-­administering  cocaine, followed by differential expression and pathway analysis. The behavioral effect of highly regulated  genes and pathways will be interrogated by viral gene manipulation prior to cocaine self-­administration,  extinction and reinstatement. These experiments will provide me with crucial mentoring in creation, analysis  and utilization of large sequencing datasets, while also providing detailed information as to how G-­CSF affects  cocaine-­related behavioral plasticity. In summary, the research proposed in this award will elucidate the neural  and molecular mechanisms of a translationally-­relevant treatment target, while providing me with sufficient  mentorship to transition into an independent investigator.