Dissecting the role of granulocyte-colony stimulating factor in cocaine-mediated behavioral plasticity

对可卡因等精神兴奋剂的成瘾是一个严重的公共卫生问题  财务和社会成本。 尽管如此，精神兴奋剂使用障碍仍然是一种顽固性疾病，没有任何影响  目前 FDA 批准了用于治疗的药物。 在精神病学研究的许多领域中，  大脑和免疫系统已被广泛研究作为确定病理生理学并发现  新的治疗方法。 虽然众所周知，可卡因可以改变先天性和适应性的功能  免疫系统，这些免疫变化与适应不良的吸毒和寻求行为之间的联系  仍然处于最低限度的探索之中。 在一系列初步实验中，我们研究了实验者或自我如何 施用可卡因改变了 32 种细胞因子的血清特征。 其中，我们发现粒细胞集落  可卡因会增加刺激因子 (G-CSF)，并且血清水平与可卡因呈线性相关  对可卡因的行为反应。 在行为上，注射 G-CSF 会改变可卡因的剂量反应曲线  地点偏好，促进可卡因灭绝并减少可卡因寻求的恢复。 综合起来，这些  初步研究表明，G-CSF 是可卡因诱导的行为可塑性的有效调节剂，并且  可能是延长可卡因使用障碍戒断时间的潜在治疗目标。 在指导下  博士的。 Eric Nestler 和 Yasmin Hurd 我将寻求进一步阐明 G-CSF 在成瘾中的作用，同时获得  额外的培训让我能够过渡到独立。 在本提案的目标 1 中，我将询问  通过使用病毒载体敲击，以细胞类型特异性方式检测 G-CSF 在伏核 (NAc) 中的作用  在可卡因自我作用之前，D1 和 D2 阳性中棘神经元群体中的 G-CSF 受体下降 管理、灭绝和恢复。 这些实验将提供对微电路的深入了解  G-CSF 行为效应的基础，将为我提供自我管理和治疗方面的重要培训  有针对性地操纵基因表达。 在目标 2 中，我将寻求鉴定 NAc 中的 G-CSF 反应基因，  解释其行为效应。 我将对自我给药的动物的 NAc 进行 mRNA 测序  可卡因，然后进行差异表达和通路分析。 高度监管的行为影响  在可卡因自我给药之前，基因和途径将通过病毒基因操作进行询问，  灭绝和恢复。 这些实验将为我提供创作、分析方面的重要指导  以及大型测序数据集的利用，同时还提供有关 G-CSF 如何影响的详细信息  可卡因相关的行为可塑性。 总之，该奖项提出的研究将阐明神经网络  以及与翻译相关的治疗目标的分子机制，同时为我提供了足够的信息  指导过渡为独立调查员。

Addiction to psychostimulants such as cocaine represents a major public health issue exacting tremendous  financial and social costs. Despite this, psychostimulant use disorder remains a recalcitrant condition with no  currently FDA-­approved medications for its treatment. In many fields of psychiatric research, the link between  the brain and the immune system has been heavily studied as a way to determine pathophysiology and to find  new methods of treatment. While it is known that cocaine can alter the function of both the innate and adaptive  immune systems, the link between these immune changes and maladaptive drug taking and seeking behaviors  remains minimally explored. In a series of initial experiments, we examined how experimenter or self-­ administered cocaine altered the serum profile of 32 cytokines. Of these, we found that granulocyte-­colony  stimulating factor (G-­CSF) was increased by cocaine, and the serum levels showed linear correlation with  behavioral response to cocaine. Behaviorally, injections of G-­CSF alter the dose-­response curve for cocaine  place preference, and facilitate extinction and reduce reinstatement of cocaine seeking. Taken together, these  preliminary studies demonstrate that G-­CSF is a potent modulator of cocaine-­induced behavioral plasticity, and  may be a potential therapeutic target for prolonging abstinence in cocaine use disorder. Under the mentorship  of Drs. Eric Nestler and Yasmin Hurd I will seek to further clarify the role of G-­CSF in addiction while gaining  additional training to allow me to transition to independence. In Aim 1 of this proposal I will interrogate the  effects of G-­CSF in the nucleus accumbens (NAc) in a cell-­type specific manner by using viral vectors to knock  down the G-­CSF receptor in populations of D1 and D2 positive medium spiny neurons prior to cocaine self-­ administration, extinction and reinstatement. These experiments will provide insight into the microcircuitry  underlying the behavioral effect of G-­CSF, and will provide me crucial training in self-­administration and  targeted manipulation of gene expression. In Aim 2, I will seek to identify G-­CSF responsive genes in NAc that  account for its behavioral effect. I will perform mRNA sequencing of the NAc from animals self-­administering  cocaine, followed by differential expression and pathway analysis. The behavioral effect of highly regulated  genes and pathways will be interrogated by viral gene manipulation prior to cocaine self-­administration,  extinction and reinstatement. These experiments will provide me with crucial mentoring in creation, analysis  and utilization of large sequencing datasets, while also providing detailed information as to how G-­CSF affects  cocaine-­related behavioral plasticity. In summary, the research proposed in this award will elucidate the neural  and molecular mechanisms of a translationally-­relevant treatment target, while providing me with sufficient  mentorship to transition into an independent investigator.