ANGIOTENSINOGEN VARIANTS AND ADVERSE PREGNANCY OUTCOMES
血管紧张素原变异和不良妊娠结局
基本信息
- 批准号:2750540
- 负责人:
- 金额:$ 58.1万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1995
- 资助国家:美国
- 起止时间:1995-08-01 至 1999-07-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:alleles angiotensins blood chemistry blood volume denaturing gradient gel electrophoresis female gene mutation genetic polymorphism genotype gestational age human genetic material tag human pregnant subject linkage mapping longitudinal human study nucleic acid sequence pathologic process polymerase chain reaction preeclampsia pregnancy circulation disorder pregnancy toxemia /hypertension prenatal growth disorder questionnaires renin angiotensin system statistics /biometry tissue resource /registry ultrasound blood flow measurement
项目摘要
Early in gestation maternal blood volume normally expands by an unknown
mechanism; failure of this normal adaptation to pregnancy has been
associated with common adverse pregnancy outcomes including preeclampsia,
intrauterine growth retardation, and premature labor. The renin-
angiotensin system has a critical role in controlling maternal fluid
volume and probably in the pathophysiology of these serious complications
of pregnancy. We have recently discovered DNA variants which cause amino
acid substitutions in angiotensinogen (renin substrate), one of which
(T235) is strongly associated with preeclampsia. We hypothesize that
functionally different angiotensinogen proteins may underlie the
pathophysiology of preeclampsia and other related disorders (such as
intrauterine growth retardation and premature labor) by not allowing
normal volume expansion to occur. In this proposal, we map out four
different strategies to extend our initial findings. First, we will
conduct a prospective, epidemiologic survey of 24,000 pregnancies to
determine the role of the T235 variant in common disorders of pregnancy.
From this population, we will select nulligravida volunteers, 150 who are
homozygous for T235 variant and 150 who are homozygous for the alternative
M235 allele, for a longitudinal study of maternal-fetal physiology and
biochemistry in order to determine how when the T235 variant exerts its
adverse effect. Taking advantage of the large average family size in
Utah, we will also study the female relatives of women with preeclampsia
in order to define the genetics of important angiotensinogen variants.
Finally, we will examine DNA from preeclamptic patients for additional
mutations in the angiotensinogen gene which may offer unique
pathophysiologic insight. The four interrelated approaches we propose
will lead to a better understanding of the role of angiotensinogen in
pregnancy and of the pathophysiology of preeclampsia. Unlike any previous
finding in preeclamptic patients, the genetic alteration in
angiotensinogen we have described is an intrinsic defect which, although
it may be modified by other factors, cannot be "secondary" to other
pathophysiologic variables. This molecular hypothesis will demand a
reinterpretation of many prior findings in preeclampsia, fetal growth
retardation, and premature labor based on angiotensinogen genotypes. The
DNA and plasma collected for this study will be invaluable resources for
future molecular investigations of abnormal pregnancies beyond this
current proposal.
在妊娠早期,母体血容量通常会增加未知量
机制;这种对怀孕的正常适应失败
与常见的不良妊娠结局相关,包括先兆子痫,
宫内发育迟缓和早产。 肾素-
血管紧张素系统在控制母体液体方面发挥着关键作用
这些严重并发症的数量和可能的病理生理学
怀孕的。 我们最近发现了导致氨基的 DNA 变异
血管紧张素原(肾素底物)中的酸取代,其中之一
(T235) 与先兆子痫密切相关。 我们假设
功能不同的血管紧张素原蛋白可能是
先兆子痫和其他相关疾病(例如
宫内生长迟缓和早产)
发生正常的体积膨胀。 在这个提案中,我们列出了四个
不同的策略来扩展我们的初步发现。 首先,我们将
对 24,000 例妊娠进行前瞻性流行病学调查
确定 T235 变异在常见妊娠疾病中的作用。
从这个人群中,我们将选择 150 名未怀孕志愿者
T235 变体纯合子和 150 个替代变体纯合子
M235 等位基因,用于母胎生理学的纵向研究
生物化学以确定 T235 变体何时发挥其作用
不良影响。 利用平均家庭规模较大的优势
犹他州,我们还将研究患有先兆子痫的女性的女性亲属
为了定义重要的血管紧张素原变体的遗传学。
最后,我们将检查先兆子痫患者的 DNA 以获取更多信息
血管紧张素原基因的突变可能提供独特的
病理生理学洞察力。 我们提出的四种相互关联的方法
将有助于更好地了解血管紧张素原的作用
妊娠和先兆子痫的病理生理学。 与以往任何一次不同
在先兆子痫患者中发现,基因改变
我们所描述的血管紧张素原是一种内在缺陷,尽管
它可能会被其他因素修改,不能是其他因素的“次要”
病理生理变量。 这个分子假说需要
对先兆子痫、胎儿生长的许多先前发现的重新解释
基于血管紧张素原基因型的迟缓和早产。 这
本研究收集的 DNA 和血浆将成为宝贵的资源
未来异常妊娠的分子研究除此之外
当前的提案。
项目成果
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