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The enzymatic methylation of the peptide bond

肽键的酶促甲基化

基本信息

批准号：
BB/R018189/1
负责人：
James Naismith
金额：
$ 62.35万
依托单位：
University of Oxford
依托单位国家：
英国
项目类别：
Research Grant
财政年份：
2018
资助国家：
英国
起止时间：
2018 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://gtr.ukri.org/projects?ref=BB%2FR018189%2F1
关键词：
enzymatic methylation peptide bond

项目摘要

Amino acids are nature's open source technology which can be linked together to build machines and it is increasingly realised, potential drug molecules. There are twenty natural amino acids and these have very different chemical properties, shapes and sizes. Yet they connect together using the common peptide or amide bond. Peptide molecules, in theory, could make very good drugs because one can vary the amino acid very easily to tune it for the particular need yet linear strings of amino acids are not good drugs. They are too easily degraded, they do not go into cells and they are too flexible to bind strongly. Nature has evolved a solution to all these problems. To make the macrocycle go into cells it modifies the amino acids within by adding a methyl group onto the amide. This modification would be enormously useful if we could harness it and use in the lab. However, the modification is very difficult to accomplish chemically. This is because the amide which links together amino acids is very stable and unreactive; it is precisely because it is so unreactive that proteins are natures machines. This is yet another example of nature finding an elegant solution to difficult problem. sWe have a strong track record in engineering enzymes to do difficult chemistry, but key to this is understanding the enzymes. In this grant, we seek to understand a 'methylator'. With this information in hand, we will engineer an enzyme to be used both in the lab and inside cells to make starting points for new medicines

氨基酸是大自然的开源技术，可以连接在一起构建机器，越来越多的人意识到，潜在的药物分子。有20种天然氨基酸，它们具有非常不同的化学性质，形状和大小。然而，它们使用共同的肽或酰胺键连接在一起。从理论上讲，肽分子可以制造非常好的药物，因为人们可以很容易地改变氨基酸，以适应特定的需要，但线性氨基酸串不是好药物。它们太容易降解，它们不能进入细胞，它们太灵活而不能牢固地结合。大自然已经进化出了解决所有这些问题的方法。为了使大环进入细胞，它通过在酰胺上添加甲基来修饰氨基酸。如果我们能够驾驭它并在实验室中使用，这种修改将非常有用。然而，这种修饰很难用化学方法完成。这是因为连接氨基酸的酰胺是非常稳定和不反应的;正是因为它是如此不反应，蛋白质是自然的机器。这是自然界为难题找到优雅解决方案的又一个例子。我们在工程酶方面有很好的记录，可以完成困难的化学反应，但关键是要了解酶。在这个补助金中，我们试图了解“甲基化剂”。有了这些信息，我们将设计一种酶，既可以在实验室中使用，也可以在细胞内使用，从而为新药的开发奠定基础。

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A molecular mechanism for the enzymatic methylation of nitrogen atoms within peptide bonds.

DOI：
10.1126/sciadv.aat2720
发表时间：
2018-08
期刊：
Science advances
影响因子：
13.6
作者：
Song H;van der Velden NS;Shiran SL;Bleiziffer P;Zach C;Sieber R;Imani AS;Krausbeck F;Aebi M;Freeman MF;Riniker S;Künzler M;Naismith JH
通讯作者：
Naismith JH

Enzymatic methylation of the amide bond.

酰胺键的酶促甲基化。

DOI：
10.1016/j.sbi.2020.06.004
发表时间：
2020
期刊：
Current opinion in structural biology
影响因子：
6.8
作者：
Song H
通讯作者：
Song H

Editorial overview: Catalysis and regulation.

编辑概述：催化和调节。

DOI：
10.1016/j.sbi.2020.10.003
发表时间：
2020
期刊：
Current opinion in structural biology
影响因子：
6.8
作者：
Naismith JH
通讯作者：
Naismith JH

Engineering of a Peptide a-N-Methyltransferase to Methylate Non-Proteinogenic Amino Acids

肽α-N-甲基转移酶的工程改造以甲基化非蛋白氨基酸

DOI：
10.1002/ange.202100818
发表时间：
2021
期刊：
Angewandte Chemie
影响因子：
0
作者：
Song H
通讯作者：
Song H

Molecular insight into the enzymatic macrocyclization of multiply backbone N-methylated peptides

DOI：
10.1101/2022.07.21.500988
发表时间：
2023-04
期刊：
bioRxiv
影响因子：
0
作者：
Emmanuel Matabaro;Haigang Song;Fabio Gherlone;L. Sonderegger;Andrew M. Giltrap;Samuel Liver;A. Gossert;M. Künzler;J. Naismith
通讯作者：
Emmanuel Matabaro;Haigang Song;Fabio Gherlone;L. Sonderegger;Andrew M. Giltrap;Samuel Liver;A. Gossert;M. Künzler;J. Naismith