DIHYDROPTERIDINE REDUCTASE IN HUMAN TISSUES

人体组织中的二氢蝶啶还原酶

基本信息

  • 批准号:
    3312718
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 7.38万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1983
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1983-09-01 至 1987-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The long-range goal of this project is to lay the groundwork for investigations of the clinical significance of dihydropteridine reductase (DHPR) to monoamine-related neurological and psychiatric disorders. This enzyme, which provides an essential cofactor (tetrahydrobiopterin, or BH4) for the hydroxylation of aromatic amino acids in monoamine synthesis, is known to be required for normal brain function. Deficiency in DHPR or a defect in BH4 synthesis causes a variant form of hyperphenylalaninemia. Reduced levels of BH4 in cerebrospinal fluids of patients with Parkinson's disease, torsion dystonia, Alzheimer's disease, Steel-Richardson syndrome, and Huntington's chorea have also been reported. Clinical studies of the enzyme have been hampered, however, by a lack of information about the regulatory control of its activity, especially its structural and functional relationships with its endogenous and exogenous inhibitors. Progress in future clinical studies will depend on basic investigations of the role of DHPR in tyrosine hydroxylation and the regulation of monoamine synthesis in the central nervous system. We propose to begin our studies with a comparison of human brain DHPR with the multiple forms of the enzyme found in human platelets and liver. Then we will investigate the regulation of DHPR activity by pharmacological agents and endogenous factors in rats, an in vitro model system using synaptosomes from rat brain striatum. These experimental systems will allow selective inhibition studies to determine how inhibition of either tyrosine hydroxylase or DHPR activity affects the hydroxylation system and catecholamine synthesis. If we find that brain and platelet DHPR are identical, we will be able at a later time to use platelet samples for screening for inactive or variant forms of the enzyme in the human population, including patients with neurological and psychiatric disorders.
该项目的长期目标是为 二氢蝶啶还原酶的临床意义研究 (DHPR)与单胺相关的神经和精神疾病。 这 酶,提供必需的辅助因子(四氢生物蝶呤,或 BH4) 对于单胺合成中芳香族氨基酸的羟基化,为 已知是正常大脑功能所必需的。 DHPR 缺乏或 BH4 合成缺陷会导致不同形式的高苯丙氨酸血症。 帕金森病患者脑脊液中 BH4 水平降低 疾病、扭转肌张力障碍、阿尔茨海默病、Steel-Richardson 综合征、 亨廷顿舞蹈病也有报道。 临床研究 然而,由于缺乏有关酶的信息,酶的应用受到了阻碍。 对其活动的监管控制,特别是其结构和 与其内源性和外源性抑制剂的功能关系。 未来临床研究的进展将取决于基础研究 DHPR 在酪氨酸羟基化和单胺调节中的作用 中枢神经系统的合成。 我们建议开始我们的学习 人脑 DHPR 与多种形式的酶的比较 存在于人类血小板和肝脏中。 然后我们将调查 药物和内源性药物对 DHPR 活性的调节 大鼠因子,使用大鼠脑突触体的体外模型系统 纹状体。 这些实验系统将允许选择性抑制 研究确定如何抑制酪氨酸羟化酶或 DHPR 活性影响羟基化系统和儿茶酚胺合成。 如果 我们发现大脑和血小板 DHPR 是相同的,我们将能够 稍后使用血小板样本筛查非活性或变异 人类中酶的形式,包括患有以下疾病的患者 神经和精神疾病。

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Potent inhibitory effects of tyrosine metabolites on dihydropteridine reductase from human and sheep liver.
酪氨酸代谢物对人和羊肝脏二氢蝶啶还原酶的有效抑制作用。
  • DOI:
    10.1016/0167-4838(84)90142-0
  • 发表时间:
    1984
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Shen,RS
  • 通讯作者:
    Shen,RS
Effects of nomifensine and its metabolites on dihydropteridine reductase.
诺米芬辛及其代谢物对二氢蝶啶还原酶的影响。
Inhibition of dihydropteridine reductase in rat striatal synaptosomes and from human liver by metabolites of biogenic amines.
生物胺代谢物抑制大鼠纹状体突触体和人肝脏中的二氢蝶啶还原酶。
  • DOI:
    10.3109/14756368509031282
  • 发表时间:
    1985
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Shen,RS
  • 通讯作者:
    Shen,RS
Inhibition of dihydropteridine reductase by novel 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine analogs.
新型 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶类似物抑制二氢蝶啶还原酶。
  • DOI:
    10.1126/science.6608790
  • 发表时间:
    1984
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Abell,CW;Shen,RS;Gessner,W;Brossi,A
  • 通讯作者:
    Brossi,A
Inhibition of dihydropteridine reductase from human liver and rat striatal synaptosomes by apomorphine and its analogs.
阿朴吗啡及其类似物对人肝脏和大鼠纹状体突触体二氢蝶啶还原酶的抑制作用。
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