INSULIN DEGRADING ENZYME IN COMPLEX WITH THE NOVEL SUBSTRATES

胰岛素降解酶与新型底物的复合物

基本信息

  • 批准号:
    7956828
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.36万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-08-01 至 2010-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

This subproject is one of many research subprojects utilizing the resources provided by a Center grant funded by NIH/NCRR. The subproject and investigator (PI) may have received primary funding from another NIH source, and thus could be represented in other CRISP entries. The institution listed is for the Center, which is not necessarily the institution for the investigator. The insulin-degrading enzyme (IDE) is a 110 kDa zinc metallo-endoprotease that degrades many physiologically relevant substrates such as peptide hormones (insulin, insulin-like growth factor-II, glucagon, atrial natriuretic factor, and beta-endophin), amyloid β peptide, and tumor growth factor-alpha. Functional studies have shown that IDE plays important roles in the regulation of developmental and metabolic processes as well as in the development of type 2 diabetes mellitus and Alzheimer?s disease. Thus, IDE is a promising therapeutic target for several human diseases. We have solved the structures of IDE alone and catalytically inactive IDE in complex with several biologically relevant substrates including insulin, amyloid β, glucagon, and bradykinin. Our structures reveal how size, charge distribution, and the propensity of unfolding of IDE substrates could contribute their selective cleavages by IDE. We hypothesize that the list of IDE substrates is incomplete and our knowledge in the interaction of IDE with IDE substrates can be used to identify the novel substrates. Using this strategy, we have identified several novel IDE substrates and would propose to solve the structures of IDE with these substrates.
这个子项目是许多研究子项目中的一个 由NIH/NCRR资助的中心赠款提供的资源。子项目和 研究者(PI)可能从另一个NIH来源获得了主要资金, 因此可以在其他CRISP条目中表示。所列机构为 研究中心,而研究中心不一定是研究者所在的机构。 胰岛素降解酶(IDE)是一种110 kDa锌金属内切蛋白酶,可降解许多生理相关底物,如肽激素(胰岛素、胰岛素样生长因子-II、胰高血糖素、心房利钠因子和β-内啡肽)、淀粉样肽和肿瘤生长因子-α。功能研究表明IDE在发育和代谢过程的调节以及2型糖尿病和阿尔茨海默病的发展中起着重要作用。的疾病。因此,IDE是几种人类疾病的有希望的治疗靶点。我们已经解决了IDE单独和催化非活性IDE与几种生物相关底物,包括胰岛素,淀粉样蛋白,胰高血糖素和缓激肽的复合物的结构。我们的结构揭示了IDE底物的大小、电荷分布和展开倾向如何有助于IDE的选择性裂解。我们假设IDE底物的列表是不完整的,并且我们在IDE与IDE底物的相互作用中的知识可以用于识别新底物。使用这种策略,我们已经确定了几个新的IDE基板,并建议解决这些基板的IDE的结构。

项目成果

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