VZV in the enteric nervous system: pathogenesis and consequences

肠神经系统中的水痘带状疱疹病毒:发病机制和后果

基本信息

  • 批准号:
    9175467
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 37.15万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2011
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2011-08-01 至 2021-02-28
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Summary Varicella zoster virus (VZV) famously establishes latency in dorsal root (DRG) and cranial nerve (CNG) ganglia after its disseminated primary infection (varicella; chickenpox). VZV can reactivate from latency to cause a localized secondary infection (zoster; shingles). VZV latency, however, is not restricted to DRG/CNG; latent VZV is present in the enteric nervous system (ENS) in virtually everyone who has experienced varicella or received the live attenuated varicella vaccine. VZV reactivates in the ENS (enteric zoster) as it does in DRG/CNG but because enteric neurons lack cutaneous projections, enteric zoster occurs without rash and may be an unsuspected cause of GI disease. A major hindrance to research on VZV has been the absence of a suitable animal model. To overcome this difficulty, we demonstrated that VZV infects, establishes latency, and reactivates in isolated guinea pig enteric neurons; moreover, VZV infects guinea pigs in vivo, establishes latent infection in their DRG/CNG and ENS, and can be reactivated to produce a secondary infection resembling disseminated zoster. VZV can be transported to the ENS from infected epidermis in axons of DRG neurons that project both to the skin and gut but intravenous injection of VZV- infected T lymphocytes establishes latency in almost every ENS and DRG neuron of the animal. It had been thought that latent infection of enteric neurons could be established by cell-free VZV (VZVCF) but not by cell associated VZV (VZVCA). VZV-infected lymphocytes, however, do not secrete VZVCF but they are able transmit infection to neurons in vitro and in vivo that is exclusively latent. Aim 1 tests hypotheses that: (i) evanescent cell fusion is responsible for transmission of VZV from lymphocytes to neurons; (ii) exosomes derived from VZV-infected lymphocytes introduce stimulator of interferon genes (STING) to neurons; (iii) STING induces a type1 interferon response in neurons that inhibits VZV proliferation and facilitates establishment of latency. Aim 2 tests hypotheses that: (i) VZV-infected lymphocytes can induce a varicella- like primary infection in guinea pigs if immunosuppression and stress precedes infection; (ii) restriction of VZV latency allows localized reactivations to be confined to gut or skin; (iii) continuous activation of a receptor tyrosine kinase transduction pathway, similar to that in HSV1 reactivation in sympathetic neurons, regulates latent VZV genomes in enteric neurons. Aim 3 directly tests the hypothesis that salivary VZV DNA in patients with unexplained abdominal pain severe enough to warrant endoscopy and biopsy is a marker of enteric zoster. To validate this idea with a tissue diagnosis, we will analyze VZV DNA in saliva and GI mucosal expression of gE transcripts and protein which would indicate productive VZV infection (enteric zoster) in the bowel. This research makes the first use a novel animal model in which VZV reactivates in vivo and the first application of a non-invasive technique to identify patients that might have enteric zoster.
概括 水痘带状疱疹病毒 (VZV) 在背根 (DRG) 和脑神经 (CNG) 中建立潜伏期 播散性原发感染(水痘、水痘)后的神经节。 VZV 可以从潜伏期重新激活 引起局部继发感染(带状疱疹;带状疱疹)。然而,VZV 潜伏期并不限于 DRG/CNG;几乎所有患有 VZV 的人的肠神经系统 (ENS) 中都存在潜伏性 VZV 患有水痘或接种了水痘减毒活疫苗。 VZV 在 ENS 中重新激活(肠溶 带状疱疹)与 DRG/CNG 中一样,但由于肠神经元缺乏皮肤投射,因此会发生肠带状疱疹 无皮疹,可能是胃肠道疾病的一个未被怀疑的原因。 VZV 研究的一个主要障碍是 缺乏合适的动物模型。为了克服这个困难,我们证明了 VZV 会感染, 在离体豚鼠肠神经元中建立潜伏期并重新激活;此外,水痘带状疱疹病毒感染几内亚 在猪体内,在其 DRG/CNG 和 ENS 中建立潜伏感染,并且可以重新激活以产生 类似于播散性带状疱疹的继发感染。 VZV 可以从感染者处转移到 ENS DRG 神经元轴突中的表皮同时投射到皮肤和肠道,但静脉注射 VZV- 受感染的 T 淋巴细胞在动物的几乎每个 ENS 和 DRG 神经元中建立潜伏期。本来是 认为肠道神经元的潜伏感染可以由无细胞 VZV (VZVCF) 建立,但不能由细胞建立 相关 VZV (VZVCA)。然而,VZV 感染的淋巴细胞不分泌 VZVCF,但能够 将感染传播到体外和体内的神经元,这种感染完全是潜伏的。目标 1 测试假设:(i) 倏逝细胞融合负责 VZV 从淋巴细胞向神经元的传播; (二) 外泌体 源自 VZV 感染的淋巴细胞,将干扰素基因 (STING) 刺激物引入神经元; (三) STING 在神经元中诱导 1 型干扰素反应,抑制 VZV 增殖并促进 建立潜伏期。目标 2 检验以下假设:(i) VZV 感染的淋巴细胞可诱发水痘 如果免疫抑制和应激先于感染,则类似于豚鼠的原发感染; (二) 限制 VZV 潜伏期允许局部再激活仅限于肠道或皮肤; (iii) 持续激活 受体酪氨酸激酶转导途径,类似于交感神经元中 HSV1 重新激活, 调节肠神经元中的潜在 VZV 基因组。目标 3 直接检验唾液 VZV DNA 的假设 对于不明原因腹痛严重到需要进行内镜检查和活检的患者来说,这是一个标志 肠带状疱疹。为了通过组织诊断验证这一想法,我们将分析唾液和胃肠道中的 VZV DNA gE 转录物和蛋白质的粘膜表达表明有效的 VZV 感染(肠道 带状疱疹)在肠道中。这项研究首次使用了 VZV 在体内重新激活的新型动物模型 以及首次应用非侵入性技术来识别可能患有肠带状疱疹的患者。

项目成果

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