Bioenergetic and metabolic consequences of the loss of ovarian function in women

点击翻译按钮获取中文摘要

The focus of Project 1 on Bioenergetic and Metabolic Consequences of the Loss of Gonadal Function in  Women in the Colorado SCORE (CO-­SCORE) is based on the overarching hypothesis that the loss of gonadal  function increases risk for chronic disease. The best-­studied example of this is the accelerated decline in bone  mineral density at menopause and the resulting risk for osteoporosis. However, the extent to which gonadal  aging increases risk for chronic diseases other than osteoporosis is poorly understood. This is particularly  relevant to women’s health, because gonadal failure is inevitable in women in mid-­life but rare in men until  much later in life. During the current SCORE award period, we advanced the clinical translation of the  unequivocal evidence in animals that loss of estradiol (E2) is a trigger for excess abdominal fat accumulation  and metabolic dysfunction. We demonstrated that suppression of ovarian function in premenopausal women  (gonadotropin releasing hormone agonist;; GnRHAG) disrupts energy homeostasis, and results in a marked  increase in abdominal subcutaneous and visceral fat that is prevented by E2 add-­back. We also generated  intriguing preliminary data to support the hypothesis that the conversion of cortisone to cortisol in abdominal  adipose tissue by the enzyme 11β-­hydroxysteroid dehydrogenase 1 (HSD1) is regulated by E2. Preclinical  evidence strongly supports glucocorticoid metabolism as a regulator of abdominal adiposity. Accordingly, Aim  1 in the next award period is to determine whether adipose tissue and systemic glucocorticoid  metabolism are regulated by E2 in women. Because a goal of the CO-­SCORE is to advance paradigm-­ challenging research on sex differences, Aim 2 will investigate follicle stimulating hormone (FSH) as a  mediator of energy homeostasis and cardiometabolic function. FSH was implicated recently as a  mediator of metabolic actions traditionally attributed to the loss of E2. When compared with controls, mice  treated with an FSH antibody had increased bone mass and decreased adiposity, including reductions in  visceral and subcutaneous fat. Given the importance of understanding whether both E2 and FSH may be  important therapeutic targets, rather than just E2, we will conduct the first proof-­of-­concept study of the  effects of E2 vs FSH on outcomes that are responsive to the inhibition of FSH in mice. Projects 1, 2  (preclinical), and 3 (basic) will all address gaps in knowledge on whether the effects of E2-­deficiency to  increase abdominal adiposity are mediated by altered glucocorticoid metabolism and/or increased FSH.  Adipose tissue samples from women in Project 1 and from animals in Projects 2 and 3 will be interrogated  using similar approaches to accelerate the translational relevance of these areas of research. Finally, because  blood and tissue samples from experiments in which we control E2 status are of great value across many  disciplines, we will bank specimens from women in Project 1 that can be used to support external  collaborations with SCORE (and other) investigators across the country.