Bioenergetic and metabolic consequences of the loss of ovarian function in women

项目1的主要焦点是生物能量代谢和新陈代谢的后果，以及性腺激素功能丧失的可能性。 美国科罗拉多州女性得分指数(CO-SCORE)是基于最重要的女性假设，即性腺功能丧失的可能性。 功能障碍会增加患慢性骨质疏松症的风险。这个问题研究得最多的一个例子是，它加速了骨骼的下降。 矿物质密度在绝经期增加，从而增加患骨质疏松症的风险。然而，最大的程度取决于性腺的哪一种。 老龄化会增加除骨质疏松症以外的其他慢性病的风险风险，目前人们对此知之甚少。但这一点尤其重要。 这与女性的身体健康有关，因为性腺功能衰竭在中年女性中是不可避免的，但在中年之前的男性中是罕见的。 在后来的生活中，我们在目前的评分和获奖期内，我们推进了这项研究的临床翻译工作。 在动物实验中发现了明确的证据，即雌二醇(E2)的丢失是腹部脂肪过度积累的主要触发因素。 和代谢功能障碍。我们还证明了卵巢功能的抑制在绝经前的女性中是存在的。 促性腺激素释放激素激动剂；;(GnRHAG)扰乱体内能量和动态平衡，结果显示效果显著。 增加腹部、皮下脂肪和内脏脂肪，这是通过补充E2来预防的。我们也产生了。 耐人寻味的初步研究数据进一步支持了这一假说，即在腹部将可的松转化为可的松。 脂肪组织受11β-羟基类固醇脱氢酶1(HSD1)酶的调节，受雌二醇酮的调节。 有证据强烈支持糖皮质激素代谢是腹部肥胖症的主要调节因素。因此，我们的目标是。 1在下一个获奖期内，预计将确定脂肪组织和全身糖皮质激素是否正常。 女性体内的新陈代谢水平受到雌激素水平的调节。这是因为提高女性的CO-SCORT水平的一个重要目标是促进其范式的进步-- 挑战性别差异的研究中心，Aim-2将继续调查卵泡刺激素(FSH)水平。 能量调节动态平衡和心脏代谢调节功能的调节剂。FSH最近被认为是一种调节剂。 传统上，代谢性激素的调节作用被认为是导致E2值下降的主要原因。当与对照组相比时，小鼠的体内代谢水平下降。 使用更多的卵泡刺激素抗体治疗后，患者的骨量增加，肥胖症减少，包括减少体重。 内脏脂肪和皮下脂肪。考虑到了解是否可能同时存在E_2和F_SH的重要性。 重要的治疗性药物靶点，而不仅仅是E2，我们将继续进行该研究的第一次概念验证和研究。 雌二醇组和卵泡刺激素组对小鼠的结局的影响表明，它们对卵泡刺激素在小鼠体内的抑制作用没有明显的反应。 (临床前)、基础(基础)和基础(基础)三个阶段，所有人都将解决知识上的差距，这取决于是否需要补充雌激素缺乏的副作用。 腹型肥胖症的增加是由糖皮质激素代谢改变和/或FSH增加介导的。 来自项目1的女性的脂肪组织样本和来自项目2的动物的脂肪组织样本将不会被审问。 使用类似的研究方法可以加快这些研究领域的翻译和相关性。最后，这是因为。 血液和组织样本来自于一些实验，在这些实验中，我们可以控制E2的状态，这些样本对许多人来说都具有巨大的临床价值。 学科，我们将保存项目1中来自女性的标本，这些标本不能被用来支持外部环境。 与Score(和其他)调查人员的合作遍布全国各地。

The focus of Project 1 on Bioenergetic and Metabolic Consequences of the Loss of Gonadal Function in  Women in the Colorado SCORE (CO-­SCORE) is based on the overarching hypothesis that the loss of gonadal  function increases risk for chronic disease. The best-­studied example of this is the accelerated decline in bone  mineral density at menopause and the resulting risk for osteoporosis. However, the extent to which gonadal  aging increases risk for chronic diseases other than osteoporosis is poorly understood. This is particularly  relevant to women’s health, because gonadal failure is inevitable in women in mid-­life but rare in men until  much later in life. During the current SCORE award period, we advanced the clinical translation of the  unequivocal evidence in animals that loss of estradiol (E2) is a trigger for excess abdominal fat accumulation  and metabolic dysfunction. We demonstrated that suppression of ovarian function in premenopausal women  (gonadotropin releasing hormone agonist;; GnRHAG) disrupts energy homeostasis, and results in a marked  increase in abdominal subcutaneous and visceral fat that is prevented by E2 add-­back. We also generated  intriguing preliminary data to support the hypothesis that the conversion of cortisone to cortisol in abdominal  adipose tissue by the enzyme 11β-­hydroxysteroid dehydrogenase 1 (HSD1) is regulated by E2. Preclinical  evidence strongly supports glucocorticoid metabolism as a regulator of abdominal adiposity. Accordingly, Aim  1 in the next award period is to determine whether adipose tissue and systemic glucocorticoid  metabolism are regulated by E2 in women. Because a goal of the CO-­SCORE is to advance paradigm-­ challenging research on sex differences, Aim 2 will investigate follicle stimulating hormone (FSH) as a  mediator of energy homeostasis and cardiometabolic function. FSH was implicated recently as a  mediator of metabolic actions traditionally attributed to the loss of E2. When compared with controls, mice  treated with an FSH antibody had increased bone mass and decreased adiposity, including reductions in  visceral and subcutaneous fat. Given the importance of understanding whether both E2 and FSH may be  important therapeutic targets, rather than just E2, we will conduct the first proof-­of-­concept study of the  effects of E2 vs FSH on outcomes that are responsive to the inhibition of FSH in mice. Projects 1, 2  (preclinical), and 3 (basic) will all address gaps in knowledge on whether the effects of E2-­deficiency to  increase abdominal adiposity are mediated by altered glucocorticoid metabolism and/or increased FSH.  Adipose tissue samples from women in Project 1 and from animals in Projects 2 and 3 will be interrogated  using similar approaches to accelerate the translational relevance of these areas of research. Finally, because  blood and tissue samples from experiments in which we control E2 status are of great value across many  disciplines, we will bank specimens from women in Project 1 that can be used to support external  collaborations with SCORE (and other) investigators across the country.