Cellular consequences and convergent biology of schizophrenia-associated rare variants in the diverse GPC cohort

不同 GPC 队列中精神分裂症相关罕见变异的细胞后果和趋同生物学

基本信息

  • 批准号:
    10672460
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 125.55万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-08-01 至 2027-05-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary / Abstract Recent discoveries implicate specific genetic variants that confer extremely high risk for schizophrenia (SZ), a devastating psychiatric syndrome. Alongside these genetic discoveries there have been parallel advances in molecular neuroscience, including induced pluripotent stem (iPS) cell technology; high-throughput cellular technologies such as high content imaging and single cell genomics; and multiplex “cell village” approaches. These techniques allow for rigorous yet efficient interrogation of complex biological processes in previously inaccessible human neuronal cell types. The combination of genetic findings and technological advances are powerful tools for addressing what has become the “great white whale” of modern psychiatry: What is the underlying pathophysiology that gives rise to a SZ phenotype? We propose that high penetrance of rare SZ mutations derive from large effects at the molecular and cellular levels. We will identify downstream targets and pathways impacted by five rare SZ-associated variants with large effect sizes: deletions at chromosomal locations 2p16 (localized to the NRXN1 gene), 3q29, 15q13.3, 22q11.2, and duplication at 16p11. A key strength of this proposal is our access to the Genomic Psychiatry Cohort (GPC). Importantly, the GPC is a diverse cohort with significant representation of African ancestry. We will select for study previously-banked cryopreserved lymphocytes from individuals with SZ who carry one of these five defined variants (n=20 each genotype), prioritizing underrepresented minorities, to generate iPS cell lines. A clear advantage of the GPC is its large diverse control sample, allowing us to select controls (n=40) that are matched by genomic background to the SZ cases, increasing the rigor of our study. A consistent but surprising observation about these SZ-associated rare variants is their similarity in both effect size and phenotypic characteristics, giving rise to the hypothesis that these variants converge on downstream molecular targets and/or cellular pathways. We will test the hypothesis that SZ-associated rare mutations cause molecular perturbations in neurons at the level of chromatin accessibility and gene expression and that genes or pathways impacted by two or more of these SZ-associated variants converge, with more overlap than expected by chance. Finally, we will validate molecular pathways using multimodal cellular phenotypic levels of analysis. Identifying the specific biological processes that are disrupted by SZ-associated loci will open a window into the complex molecular biology of this disorder. The substrate for our mechanistic studies will include subjects with diverse genetic backgrounds that have been historically underrepresented in genetic studies, ensuring that our results are generalizable to these communities, who suffer disproportionately from adverse mental health outcomes. The tools and data generated herein will support the mental health field aligning with NIMH priorities, lead to transformative insights into the neurobiology of SZ, and uncover novel targets that may be a launch point for therapeutic discovery.
项目总结/摘要 最近的发现涉及特定的遗传变异,赋予精神分裂症(SZ)极高的风险, 毁灭性的精神综合症除了这些基因发现, 分子神经科学,包括诱导多能干细胞(iPS)技术;高通量细胞 高内涵成像和单细胞基因组学等技术;以及多重“细胞村”方法。 这些技术允许在先前的研究中对复杂的生物过程进行严格而有效的询问。 无法接触到的人类神经细胞类型。基因发现和技术进步的结合 强大的工具来解决什么已经成为现代精神病学的“大白色鲸鱼”: 导致SZ表型的潜在病理生理学?我们认为稀有SZ的高转化率 突变来自于分子和细胞水平上的巨大效应。我们将确定下游目标, 受五种罕见SZ相关变异影响的途径,具有较大的效应量:染色体缺失 位置2 p16(定位于NRXN 1基因)、3q 29、15q13.3、22q11.2和16 p11处的重复。一个关键优势 这项提议的一个重要部分是我们可以进入基因组精神病学队列(GPC)。重要的是,GPC是一个多样化的群体, 有着显著的非洲血统。我们将选择以前储存的冷冻保存的 来自携带这五种确定的变体之一的SZ个体的淋巴细胞(每种基因型n=20), 优先考虑代表性不足的少数民族,以产生iPS细胞系。GPC的一个明显优势是它的大 不同的对照样品,允许我们选择通过基因组背景与SZ匹配的对照(n=40)。 增加了我们研究的严谨性。关于这些SZ相关罕见的一致但令人惊讶的观察结果 变异是它们在效应大小和表型特征方面的相似性,这引起了以下假设: 这些变体集中于下游分子靶和/或细胞途径。我们将检验这个假设 SZ相关的罕见突变在染色质水平上引起神经元的分子扰动, 可及性和基因表达,以及受两种或多种这些SZ相关基因影响的基因或途径。 变异会收敛,其重叠比偶然预期的要多。最后,我们将验证分子途径 使用多模态细胞表型水平分析。识别特定的生物过程, 被SZ相关基因座破坏的基因将为这种疾病的复杂分子生物学打开一扇窗。的 我们机制研究的底物将包括具有不同遗传背景的受试者, 历史上在遗传学研究中代表性不足,确保我们的结果可推广到这些社区, 他们遭受着不成比例的不良心理健康后果。此处生成的工具和数据将 支持心理健康领域与NIMH优先事项保持一致,导致对神经生物学的变革性见解 的SZ,并发现新的目标,可能是一个发射点的治疗发现。

项目成果

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知道了