Engineered probiotic for the treatment of autoimmune diseases

用于治疗自身免疫性疾病的工程益生菌

基本信息

  • 批准号:
    10561101
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 68.23万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-03-20 至 2028-02-29
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Approximately 50 million people suffer from one or more autoimmune diseases in the US alone. Over the last decades, the discovery of biologics has considerably improved the care for patients with autoimmune diseases. However, current treatments require weekly or more frequent injections and this can lead to missed doses and to poor patient compliance, especially in the younger population, resulting is inconsistent or sub- therapeutic drug levels. Since many of the therapeutics on the market or being developed to treat rheumatoid arthritis (RA), multiple sclerosis, and other T lymphocyte-mediated chronic autoimmune diseases are biologics, we propose a novel bioengineering approach for the non-invasive delivery of recombinant peptides in autoimmune diseases. More specifically, we propose to produce an immunomodulatory peptide by a probiotic for oral administration to treat RA. As our immunomodulator, we have chosen a recombinant analog of ShK, a small venom peptide that blocks Kv1.3 channels and thus inhibits the activation of human and rat effector memory T lymphocytes. As a probiotic, we have selected Lactobacillus reuteri LJ01, a well-characterized probiotic that survives transit through the gastrointestinal tract. In preliminary work, we have introduced an ShK analog in L. reuteri to generate LrS235 that secretes a functionally active peptide upon induction, resulting in the block of Kv1.3 channels and the inhibition of human TEM cell proliferation in vitro and in a reduction of clinical severity in a small pilot trial using the collagen-induced arthritis rat model of RA. Through this project, we will define the pharmacokinetics, biodistribution, and efficacy of ShK-235 produced by LrS235 in preventing and treating rat models of RA (Specific Aim 1) and we will define and optimize the efficacy and safety of our probiotic based gut delivery (Specific Aim 2). At the end of this project, we will have established proof-of-concept for a new therapeutic strategy for the treatment of RA and other autoimmune diseases mediates by effector memory T lymphocytes through the oral delivery of a probiotic engineered to secrete an immunomodulatory Kv1.3 blocking venom peptide.
项目摘要 仅在美国就有大约5000万人患有一种或多种自身免疫性疾病。来 在过去的几十年里,生物制剂的发现大大改善了对自身免疫性疾病患者的护理, 疾病然而,目前的治疗需要每周或更频繁的注射,这可能导致错过 剂量和患者依从性差,特别是在年轻人群中,导致不一致或低于 治疗药物水平。由于市场上或正在开发的许多治疗类风湿的药物 关节炎(RA)、多发性硬化和其它T淋巴细胞介导的慢性自身免疫疾病是生物制剂, 我们提出了一种新的生物工程方法,用于非侵入性递送重组肽, 自身免疫性疾病更具体地,我们提出通过益生菌生产免疫调节肽, 用于口服给药以治疗RA。 作为我们的免疫调节剂,我们选择了ShK的重组类似物,ShK是一种小的毒液肽, Kv1.3通道,从而抑制人和大鼠效应记忆T淋巴细胞的活化。作为益生菌, 我们选择了罗伊氏乳杆菌LJ 01,这是一种特征良好的益生菌, 胃肠道在前期工作中,我们已经在L. reuteri以产生LrS 235 其在诱导时分泌功能活性肽,导致Kv1.3通道阻断, 在体外抑制人TEM细胞增殖和在小规模试点试验中降低临床严重程度 胶原诱导的类风湿关节炎大鼠模型。 通过该项目,我们将定义ShK-235的药代动力学、生物分布和功效 LrS 235在预防和治疗RA大鼠模型中的作用(具体目标1),我们将确定和优化 我们基于益生菌的肠道递送的有效性和安全性(具体目标2)。在这个项目结束时,我们将有 为治疗RA和其他自身免疫性疾病的新治疗策略建立了概念验证 疾病介导的效应记忆T淋巴细胞通过口服益生菌工程, 分泌免疫调节性Kv1.3阻断毒液肽。

项目成果

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    2023
  • 资助金额:
    $ 68.23万
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