Développement d'une plateforme in silico prédictive du comportement cellulaire

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• 批准号: RGPIN-2014-04329
• 负责人: Jolicoeur, Mario
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: École Polytechnique de Montréal
• 依托单位国家: 加拿大
• 项目类别: Discovery Grants Program - Individual
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 加拿大
• 起止时间: 2014-01-01 至 2015-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://www.nserc-crsng.gc.ca/ase-oro/Details-Detailles_eng.asp?id=566449
• 关键词: veloppement; une; plateforme; silico; pr

Jusqu’à aujourd’hui, les gains les plus significatifs en terme de niveaux de production en composés d’intérêt, et ce pour diverses plateformes cellulaires et microbiennes, sont issus de travaux de génie génétiques, dont les cibles sont déterminées selon des approches intuitives, par modification du niveau d’expression de gènes étant directement impliqués dans la séquence réactionnelle menant au composé. Toutefois, il appert dans bien des cas que les résultats obtenus vont dans le sens opposé à celui recherché, avec des niveaux de production inférieurs au niveau d’origine. Il est ainsi requis, pour obtenir une lignée aux propriétés désirées, de réaliser plusieurs étapes de criblages successifs. Ainsi, il devient de plus en plus clair, tant dans la littérature que dans les travaux récents du candidat, que l’intuition est souvent mal conseillère compte tenu du caractère particulier du métabolisme cellulaire, ce dernier étant la résultante d’un ensemble de voies métaboliques hautement interconnectées et impliquant un niveau important de régulation, tant inter-voies que par des composés de l’environnement. Cet état de fait peut effectivement s’observer peu importe la plateforme cellulaire utilisée. Il devient donc crucial d’être en mesure d’évaluer avec précision, et en toute objectivité, ces interrelations afin d’identifier avec un niveau de confiance adéquat la ou les voies potentiellement d’intérêt comme cibles de génie génétique. Le programme de recherche du candidat a donc comme objectif la mise au point d’un outil in silico prédictif du comportement cellulaire en culture in vitro. Par plateforme in silico, nous entendons un modèle cinétique métabolique dynamique décrivant la nutrition, le métabolisme ainsi que l’interrelation entre la cellule et son environnement. Les cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO), soit la plateforme cellulaire industrielle la plus utilisée mondialement pour la production d’agents thérapeutiques à base de protéines recombinantes, seront étudiées. Des avancées importantes ont d’ailleurs été réalisées par le candidat ces cinq dernières années avec la démonstration de la preuve de concept quant à la capacité d’un tel modèle cinétique métabolique, mais sans régulation, de décrire le comportement de cellules CHO (nutrition, croissance, production, flux et concentrations intracellulaires de métabolites) dans diverses conditions de culture. Toutefois, la capacité prédictive du modèle à ce jour est limitée à un espace expérimental restreint, et il est clair pour le candidat que l’atteinte d’un niveau de prédictibilité requis à l’utilisation du modèle pour l’optimisation de bioprocédés de production exigera l’intégration des mécanismes de régulation des voies du métabolisme central. Il est donc proposé ici, de poursuivre la mise au point du modèle ainsi que d’en établir la validation statistique. Pour ce faire, la capacité prédictive du modèle sera évaluée à deux échelles, soit son potentiel à identifier des pistes d’ingénierie cellulaire, d’une part, et des stratégies d’alimentation de procédés fed-batch, d’autre part. La recherche s’attaquera donc à deux problématiques majeures pour l’industrie biopharmaceutique, soit le développement de lignées cellules et de bioprocédés de production performants. Les résultats qui découleront de ces travaux viendront donc principalement appuyer l’industrie biopharmaceutique dans ses efforts d’accélération des longs et coûteux processus de mise au point et d’amélioration de bioprocédés de production. De plus, les travaux proposés présentent un fort potentiel de résulter en des innovations importantes dans le domaine des biotechnologies industrielles au sens large, mais également en sciences biomédicales en médicales, pour l’étude de maladies métaboliques

在S的公司生产中，我们获得了更多的收益和意义，等人将各种平台的细胞和微生物倾倒在一起，而不是让这些东西变得更接近直觉，而不是修改和表达更多的指令，S将S的行为付诸行动。Toutefois，il Appert dans bien des cas que les résultats obtenus vont dans le sens opposéàcelui recherché，avec des niveaux de Production inférieur au niveau d‘Origine.这是一个最好的要求，因为这是S的作品，也是最好的作品。所有这些，都是由L的直觉决定的，也就是S和L所处的环境。S的观察家认为，这是一种有效的工具。它的重要性在于它的价值衡量标准的准确性，以及它与客观事物之间的相互关系。在体外培养中，研究了一种新的细胞培养方法。在硅胶平台上，我们看到了现代营养代谢的动态变化，以及L所处的环境的相互关系。仓鼠中国(CHO)的细胞，所以它的平台形成了工业和生产的基础上，这些代理重组，Serontétudiées。在可供选择的Ces cinq dernières années avec la de de demonation de la preuve de cept quant de la preuve de cept quant la capitéd‘un tel modèle cétique métablique，mais sans régation，de décrire le comportement de cell les cho(营养、鲜活、生产、细胞内通量浓度)Dans使培养条件多样化。在L的工作中，L利用了L的优化手段，S的生产面临着L的集成，这是一个重要的问题。这是一份有效的统计数据，也是最新的数据。在S的饲料批次和旧零件中，所有可能的识别符都在纸板上，这是一件很重要的事情。我们珍惜S为L的工业生物制药所做的重大贡献，使其成为S生物制药生产企业的研发人员。主营者L‘工业生物制药公司致力于L和S生物制药的生产。此外，S还介绍了创新的潜力和创新的重要性，生物技术产业规模大，市场规模大，科学技术含量高，L的病症严重。