Développement d'une plateforme in silico prédictive du comportement cellulaire

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• 批准号: RGPIN-2014-04329
• 负责人: Jolicoeur, Mario
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: École Polytechnique de Montréal
• 依托单位国家: 加拿大
• 项目类别: Discovery Grants Program - Individual
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 加拿大
• 起止时间: 2018-01-01 至 2019-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://www.nserc-crsng.gc.ca/ase-oro/Details-Detailles_eng.asp?id=654780
• 关键词: veloppement; une; plateforme; silico; pr

Jusqu'à aujourd'hui, les gains les plus significatifs en terme de niveaux de production en composés d'intérêt, et ce pour diverses plateformes cellulaires et microbiennes, sont issus de travaux de génie génétiques, dont les cibles sont déterminées selon des approches intuitives, par modification du niveau d'expression de gènes étant directement impliqués dans la séquence réactionnelle menant au composé. Toutefois, il appert dans bien des cas que les résultats obtenus vont dans le sens opposé à celui recherché, avec des niveaux de production inférieurs au niveau d'origine. Il est ainsi requis, pour obtenir une lignée aux propriétés désirées, de réaliser plusieurs étapes de criblages successifs. Ainsi, il devient de plus en plus clair, tant dans la littérature que dans les travaux récents du candidat, que l'intuition est souvent mal conseillère compte tenu du caractère particulier du métabolisme cellulaire, ce dernier étant la résultante d'un ensemble de voies métaboliques hautement interconnectées et impliquant un niveau important de régulation, tant inter-voies que par des composés de l'environnement. Cet état de fait peut effectivement s'observer peu importe la plateforme cellulaire utilisée. Il devient donc crucial d'être en mesure d'évaluer avec précision, et en toute objectivité, ces interrelations afin d'identifier avec un niveau de confiance adéquat la ou les voies potentiellement d'intérêt comme cibles de génie génétique. **Le programme de recherche du candidat a donc comme objectif la mise au point d'un outil in silico prédictif du comportement cellulaire en culture in vitro. Par plateforme in silico, nous entendons un modèle cinétique métabolique dynamique décrivant la nutrition, le métabolisme ainsi que l'interrelation entre la cellule et son environnement. Les cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO), soit la plateforme cellulaire industrielle la plus utilisée mondialement pour la production d'agents thérapeutiques à base de protéines recombinantes, seront étudiées.**Des avancées importantes ont d'ailleurs été réalisées par le candidat ces cinq dernières années avec la démonstration de la preuve de concept quant à la capacité d'un tel modèle cinétique métabolique, mais sans régulation, de décrire le comportement de cellules CHO (nutrition, croissance, production, flux et concentrations intracellulaires de métabolites) dans diverses conditions de culture. Toutefois, la capacité prédictive du modèle à ce jour est limitée à un espace expérimental restreint, et il est clair pour le candidat que l'atteinte d'un niveau de prédictibilité requis à l'utilisation du modèle pour l'optimisation de bioprocédés de production exigera l'intégration des mécanismes de régulation des voies du métabolisme central. Il est donc proposé ici, de poursuivre la mise au point du modèle ainsi que d'en établir la validation statistique. Pour ce faire, la capacité prédictive du modèle sera évaluée à deux échelles, soit son potentiel à identifier des pistes d'ingénierie cellulaire, d'une part, et des stratégies d'alimentation de procédés fed-batch, d'autre part. La recherche s'attaquera donc à deux problématiques majeures pour l'industrie biopharmaceutique, soit le développement de lignées cellules et de bioprocédés de production performants. **Les résultats qui découleront de ces travaux viendront donc principalement appuyer l'industrie biopharmaceutique dans ses efforts d'accélération des longs et coûteux processus de mise au point et d'amélioration de bioprocédés de production. De plus, les travaux proposés présentent un fort potentiel de résulter en des innovations importantes dans le domaine des biotechnologies industrielles au sens large, mais également en sciences biomédicales en médicales, pour l'étude de maladies métaboliques

Jusqu'à aujourd'hui，在生产中获得更多的意义，包括细胞和微生物的多种平台，基因工程的问题，不要由这些书来决定直观的方法，以及修改方法 简单的表达方式是通过组合反应的顺序来实现的。但是，如果您对原产地的生产有异议，则可以通过该方法获得结果。如果需要，请获得所需的属性，以实现成功的抄写记录。然而，我认为，在候选人的最近经历中的文学作品中，直觉是细胞新陈代谢的关键特征，是最终结果的基础。代谢之声 高级互联和隐含的监管非常重要，是环境组成部分之间的重要组成部分。观察者将使用移动平台导入该应用程序，效果如下。在测量精确度和总体客观性方面，偏差是至关重要的，因为识别器之间的相互关系必须充分信任遗传基因的内部潜力。 **候选人研究计划以体外培养细胞行为的计算机预测为目标。在计算机模拟平台上，营养是代谢动态的电影模型，代谢与细胞和环境之间的相互关系。中国仓鼠卵巢细胞 (CHO)，因此采用世界各地的细胞工业平台，以重组蛋白为基础生产治疗剂，并进行了研究。**Des avancees importantes ont d'ailleurs été réalisées par le第五届候选人 之前的演示是关于代谢电影模型的概念量的演示，但没有任何规定，细胞的行为 CHO（营养、面包、生产、流量和细胞内代谢物的浓度）在不同的条件下文化。然而，模型的预测能力在当前的实验限制中是有限的，也是生产过程中生物过程优化模型的预测要求的候选者。机械一体化 新陈代谢中心的监管。我建议您根据验证统计数据的模型进行调整。实际上，双线评估模式的预测能力，是细胞工程滑雪道识别符的潜力，也是分批补料过程的营养策略的一部分。研究生物制药工业中的两个不可抗力问题、木质细胞的开发和生产性能的生物过程。 **生物制药工业主要应用者在生物制药生产过程中的长期和共同过程的加速和改进的努力的结果。此外，该研究还提出了在生物技术工业领域重要的创新成果的潜力，以及生物医学和医学科学方面的主要优势，以及代谢疾病研究