小分子与核酸的相互识别和调控作用
批准号:
21432008
项目类别:
重点项目
资助金额:
350.0 万元
负责人:
周翔
依托单位:
学科分类:
化学生物学
结题年份:
2019
批准年份:
2014
项目状态:
已结题
项目参与者:
谭铮、王少儒、郑克威、周燕、洪婷婷、王天露、肖珊、张佳宇、陈玉琪
中文摘要
本项目重点围绕与核酸相互作用的活性小分子的设计与合成,将合成的小分子作为探针用于核酸的识别和调控。核酸以其复杂多变的高级结构行使着多种调控功能, 通过不同方法和技术识别及调节核酸的二级结构是化学生物学的核心内容。 这个领域已经取得很多激动人心的进展, 但是目前仍然存在很多困难。 小分子由于其好的可修饰性与可控性, 在利用小分子对核酸的相互作用及功能调控方面研究将显现出了很好的优势, 研究小分子与核酸之间的相互作用,可以为我们探知核酸的生物医学功能, 也可以指导并加速抗疾病药物的发展,为人类战胜疾病提供理论基础和技术。为此,我们申请的项目将主要集中在下面几个方向上开展研究: I. 可诱导的核酸交联剂的设计、合成及生物活性研究;II. 小分子对四链核酸(主要针对RNA四链核酸)的识别和调控;III. 小分子对核酸的修饰和生物功能作用。
英文摘要
This proposal will focus on design of active small molecules, using as probes for nucleic acids recognition and regulation. Nucleic acids are the most significant macromolecules in living systems, whose complicated and variable secondary structures make them core elements in biofunction regulation. Dispite much progress, there still have challenges and room to improve. Small molecules could be as good candidates of nucleic acids probes, due to their good controllablity and modifiability. They could be used to detect and/or regulate certain targets and also could be developed as drugs. So, developing small molecule probes would be an important strategy for both theoretical and applied research. Herein, our project would include three major part: I. incudible cross-linking or alkylating agents for antitumor study; II. small molecules as probes for RNA G-quadruplex studies; III. small molecules as probes for nucleic acids epigenetic modification studies.
核酸是生命的基本遗传物质,它的结构多样性和变化会对生命过程产生重要影响。小分子化合物本身有其不同结构,因而可以与不同结构的核酸进行相互识别和相互作用,从而达到小分子对核酸结构和功能调控的目的。本项目重点围绕核酸的不同结构,设计并合成了系列能与核酸相互作用的活性小分子。通过努力,在下面几个方面取得了系统性的研究工作: (1) 针对G-四链核酸结构的多样性,设计并合成了系列小分子衍生物,研究它们对不同结构的G-四链核酸识别和相互作用,进而进行对核酸功能进行调控,实现G-四链体的结构调控、稳定和检测的目的;发现一种具有环境响应能力的新型核酸G-四链体结构。这种新G-四链体的结构特征是在G-quartet平面上含有G-空缺,它可以从环境中吸收一个含Guanine基团的分子而形成一个更加稳定的结构。发现了空缺型G-四链体结构、揭示G-四链体的生物学功能、在活细胞内成功检测G-四链体,并将G-四链体应用于核苷酸检测。在我们发现RNA G-四链核酸可以作为抗病毒药物开发的重要靶标后,我们又进一步发现,胞内蛋白核仁素能结合丙肝病毒核心RNA的G四链体结构,证明了核仁素和野生型丙肝病毒核心RNA的G四链体在体外和活细胞的生理条件下能作用和共定位,说明了内源性的蛋白核仁素能对RNA的G四链体具有稳定作用,并可以抑制病毒活性。整个基因组的G四链体的分布的发现和确定是个重要的挑战,我们通过PEG24的长链将PDP与Biotin连接起来,借由链霉亲和素磁珠可以特异性地富集基因组中的G-四链体,接着利用生物信息学的手段可以鉴定出基因组中G-四链体的分布。进一步用PDP孵育细胞可以鉴定出受调控的基因以及潜在的起调控作用的G-四链体。(2) 通过利用修饰核酸不同基团的活性,我们设计并合成了系列探针分子衍生物,从中筛选了可以选择性与修饰核酸识别和相互作用的系列探针分子,实现了对DNA中5-醛基胞嘧啶(5fC)、5-醛基尿嘧啶(5fU)、5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)和RNA中的6-甲基腺嘌呤(m6A)的检测新技术。这些检测新技术为深入研究修饰核酸的功能提供了有力工具。发表学术论文60余篇,在各种国内外学术会议做邀请报告19余次,申请和授权专利4项,博士毕业生28名,硕士毕业生4名。
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Visualization of G-quadruplexes in gel and in live cells by a near-infrared fluorescent probe
通过近红外荧光探针对凝胶和活细胞中的 G-四链体进行可视化
DOI:
10.1016/j.snb.2016.05.162
发表时间:
2016-11
期刊:
Sensors and Actuators B: Chemical
影响因子:
--
作者:
[Wu Fan, Liu Chaoxing, Chen Yuqi, Yang Shixi, Xu Jiahui, Huang Rong, Wang Xiang, Li Manjia, Liu Wenting, Mao Wuxiang, Zhou Xiang]
通讯作者:
Zhou Xiang
Obtaining More Accurate Signals: Spatiotemporal Imaging of Cancer Sites Enabled by a Photoactivatable Aptamer-Based Strategy
获得更准确的信号:通过基于光激活适体的策略实现癌症部位的时空成像
DOI:
10.1021/acsami.6b07450
发表时间:
2016
期刊:
ACS Applied Materials & Interfaces
影响因子:
9.5
作者:
[Xiao Heng, Chen Yuqi, Yuan Erfeng, Li Wei, Jiang Zhuoran, Wei Lai, Su Haomiao, Zeng Weiwu, Gan Yunjiu, Wang Zijing, Yuan Bifeng, Qin Shanshan, Leng Xiaohua, Zhou Xin, Liu Songmei, Zhou Xiang]
通讯作者:
Zhou Xiang
DOI:
10.1021/jacs.5b06690
发表时间:
2015-10
期刊:
Journal of the American Chemical Society
影响因子:
15
作者:
[Tianlu Wang;Tingting Hong;Yue Huang;Haomiao Su;Fan Wu;Yi Chen;Lai Wei;Wei Huang;Xiaoluan Hua-Xiao]
通讯作者:
Tianlu Wang;Tingting Hong;Yue Huang;Haomiao Su;Fan Wu;Yi Chen;Lai Wei;Wei Huang;Xiaoluan Hua-Xiao
Selective Labeling Aldehydes in DNA
选择性标记 DNA 中的醛
DOI:
10.1021/acs.analchem.8b04822
发表时间:
2018
期刊:
Analytical Chemistry
影响因子:
7.4
作者:
[Liu Chaoxing, Luo Xiaomeng, Chen Yuqi, Wu Fan, Yang Wei, Wang Yafen, Zhang Xiong, Zou Guangrong, Zhou Xiang]
通讯作者:
Zhou Xiang
A feasible strategy for self-assembly of gold nanoparticles via dithiol-PEG for photothermal therapy of cancers.
通过二硫醇-PEG自组装金纳米粒子用于癌症光热治疗的可行策略
DOI:
10.1039/c7ra12735a
发表时间:
2018-02-02
期刊:
RSC ADVANCES
影响因子:
3.9
作者:
[Fu, Yingjie, Feng, Qishuai, Shen, Yajing, Chen, Mengwei, Xu, Chang, Cheng, Yu, Zhou, Xiang]
通讯作者:
Zhou, Xiang
共 67 条
专题研讨类:化学生物学与健康前沿论坛
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批准号:22242017
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项目类别:专项基金项目
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资助金额:10万元
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批准年份:2022
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负责人:周翔
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依托单位:
G-四链核酸的分子识别机制与功能的研究
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批准号:--
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项目类别:重点项目
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资助金额:300万元
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批准年份:2020
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负责人:周翔
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依托单位:
修饰核酸的化学标记和检测技术研发
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批准号:91753201
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项目类别:重大研究计划
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资助金额:300.0万元
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批准年份:2017
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负责人:周翔
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依托单位:
修饰核酸对信号转导过程的影响研究
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批准号:91413109
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项目类别:重大研究计划
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资助金额:80.0万元
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批准年份:2014
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负责人:周翔
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依托单位:
以四链核酸为靶标的抗肿瘤药物的设计,合成及生物活性研究
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批准号:81373256
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项目类别:面上项目
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资助金额:90.0万元
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批准年份:2013
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负责人:周翔
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依托单位:
基于配体调控的核酸相关信号通路研究
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批准号:91213302
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项目类别:重大研究计划
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资助金额:880.0万元
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批准年份:2012
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负责人:周翔
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依托单位:
可诱导核酸交联剂的设计、合成及生物活性研究
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批准号:21072155
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项目类别:面上项目
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资助金额:40.0万元
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批准年份:2010
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负责人:周翔
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依托单位:
以端粒酶为靶标的抗肿瘤候选药物设计合成及活性研究
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批准号:30973605
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项目类别:面上项目
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资助金额:33.0万元
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批准年份:2009
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负责人:周翔
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依托单位:
化学小分子探针对染色体端粒DNA结构、生物学活性及相关信号转导的干预和影响
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批准号:90813031
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项目类别:重大研究计划
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资助金额:270.0万元
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批准年份:2008
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负责人:周翔
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依托单位:
可诱导的核酸交联剂作为潜在抗肿瘤药物的基础研究
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批准号:20672084
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项目类别:面上项目
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资助金额:32.0万元
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批准年份:2006
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负责人:周翔
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依托单位:
以核酸为靶目标的可诱导的抗肿瘤药物的合成与研究
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批准号:20272046
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项目类别:面上项目
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资助金额:23.0万元
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批准年份:2002
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负责人:周翔
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依托单位:
以核酸为靶目标的抗肿瘤卟啉类药物的合成及性质研究
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批准号:20142001
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项目类别:专项基金项目
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资助金额:6.0万元
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批准年份:2001
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负责人:周翔
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依托单位:
国内基金
海外基金