Interaktion zwischen Metabolismus und Transport von toxikologisch relevanten Substanzen in der gastrointestinalen Barriere

细胞色素P450-系统与II相酶（谷胱甘肽-S-转移酶、UDP-葡萄糖醛酸基转移酶和磺基转移酶）和ABC-转运蛋白的相互作用是最重要的生物化学巴里埃障碍，主要是皮肤粘膜中的生命和代谢相关物质。本研究采用体外韦尔登实验方法，研究了多聚芳香族化合物（PAK）苯并[a]芘（B[a]P）对CYP 1A 1/CYP 1B 1、Phase II酶和ABC-转运蛋白的吸收。本研究采用Caco-2-Zellkulturen体外培养乳腺癌耐药蛋白（Breast Cancer Resistance Protein，BCRP），并对BCRP中的硫酸盐和葡萄糖醛酸苷转运蛋白进行鉴定。在动物体内研究中，体外鉴定体内相互作用的分子机制和肠特性Ko-Maus模型（BCRP-KO-Maus）的验证是一个很好的方法。因此，只有在体外才能有效抑制槲皮素在体内对黄酮类化合物的毒性。本研究旨在探讨槲皮素对大鼠毒代动力学及β-、Ⅱ相酶和ABC转运蛋白基因表达的影响。通过研究PAK的代谢和转运与毒性的相互作用，本项目将重点关注谷胱甘肽-S-转移酶的作用。该项目将在Darmwand中对毒性和致突变性物质的保护机制进行研究，就像在癌症物质中使用的避孕套一样。

Die Interaktion des Cytochrom P450-Systems mit Phase II-Enzym (Glutathion-S-Transferasen, UDP-Glucuronosyltransferasen und Sulfotransferasen) und ABC-Transportproteinen ist als mögliche biochemische Barriere gegenüber lebensmittel- und öko-toxikologisch relevanten Substanzen ein wichtiger Bestandteil der Mucosa des Darmes. In dem Projekt konnte bisher in vitro gezeigt werden, dass die Resorption des polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffs (PAK) Benzo[a]pyren (B[a]P) durch das Zusammenspiel von CYP1A1/CYP1B1, Phase II Enzymen und ABC-Transportproteinen beeinflusst wird. Hierbei wurden anhand von Experimenten in Caco-2-Zellkulturen das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) in vitro als das verantwortliche Transportprotein für Sulfate und Glucuronide identifiziert. Ziel der geplanten weiteren Untersuchungen ist es daher, die in vitro identifizierten molekularen Mechanismen der Interaktion in vivo anhand von gut charakterisierten Ko-Mausmodellen (BCRP-KO-Maus) zu verifizieren. Zudem sollen die bisher nur in vitro nachgewiesenen potentiellen präventiven Effekte auf die Darmbarriere von Flavonoiden am Beispiel des Quercetin in vivo überprüft erden. Dabei sollen die Einflüsse von Quercetin auf die Toxikokinetik und auf die Genexpression beteiligter CYP-, Phase II-Enzyme und ABC-Transporter in die Studie integriert werden. Abgerundet wird das Projekt durch die Untersuchung der Auswirkungen der Interaktion zwischen Metabolismus und Transport auf die Toxizität von PAK, wobei ein besonderer Focus auf die Rolle der Glutathion-S-Transferasen gelegt werden soll.Die Ergebnisse dieses Projektes werden einen wesentlichen Beitrag zum verbesserten Verständnis des Schutzmechanismus vor toxischen und mutagenen Substanzen in der Darmwand leisten sowie seiner gezielten Beeinflussbarkeit zu präventiven Zwecken, wie die Verstärkung des Schutzes vor in der Nahrung vorkommenden carcinogenen Substanzen.