Entwicklung ZNS-aktiver Hemmstoffe der Proteinkinase DYRK1A und Kokristallisation mit dem Targetprotein

唐氏综合征（DS）（21三体）：神经退行性变、老年痴呆症、老年痴呆、老年痴呆、老年痴呆、老年痴呆、老年痴呆。Die Proteinkinase DYRK1A，在21号染色体上定位，第1个ds - patient1,5-fach，初步鉴定。Im Gehirn von DS- aber auch von alzheimer -病患者die beraktive DYRK1A durch die phospylierung des Tau-Proteins f<e:1>或die Ablagerung der cytotoxischen neurofibrenb<e:1> ndel mitverantworlich。研究DYRK1A- <e:1>基因的功能，并对其基因进行了初步的转基因研究，研究结果表明，DYRK1A- <e:1>基因的基因突变与基因突变的关系。Ausgehend von dyrk1a -。Die gefundenen Hits zeigen bereits eine gute Selektivität and not in Gegensatz zu den meisther bekannten proteinkinashemstofofstrkturelgeignet, um zns - active Leitstrukturen zu entwickeln。Da sich Bindungsstelle bzw。Bindungsmodus night vorhersagen lassen, sollen Protein-Hemmstoff-Kokristallisate erzeeud and durch Röntgenanalyse aufgelöst werden。Endziel ist der in vivo-Einsatz der verindungen， so dass sie auf Aktivität在摄入Zellen (Reportergen/ phospylierungsassay), ZNS-Gängigkeit (BBB-PAMPA), Cytotoxizität (NIH-3T3)，代谢Stabilität （Lebermikrosomen）和mögliche Arzneistoff-Arzneistoff-Wechselwirkungen（肝脏cyp -酶）untersucht werden中。

Das Down-Syndrom (DS) (Trisomie 21) ist u.a. gekennzeichnet durch motorische und kognitive Defizite sowie durch eine früh einsetzende Neurodegeneration, die viele Parallelen zur Alzheimerschen Erkrankung zeigt und bisher nicht kausal therapierbar ist. Die Proteinkinase DYRK1A, lokalisiert auf Chromosom 21, ist bei DS-Patienten 1,5-fach überexprimiert. Im Gehirn von DS- aber auch von Alzheimer-Patienten ist die überaktive DYRK1A durch die Phosphorylierung des Tau-Proteins für die Ablagerung der cytotoxischen Neurofibrillenbündel mitverantwortlich. In einer funktionalen Studie mit DYRK1A-überexprimierenden transgenen Mäusen trat nach einer gezielten Absenkung der DYRK1A-Gehalte im Striatum des Gehirns mittels shRNA eine Besserung der motorischen Defizite ein. Ausgehend von DYRK1A-Inhibitoren aus unseren Vorarbeiten sollen durch rationales Wirkstoffdesign potente und selektive Hemmstoffe entwickelt werden. Die gefundenen Hits zeigen bereits eine gute Selektivität und sind im Gegensatz zu den meisten bisher bekannten Proteinkinasehemmstoffen strukturell geeignet, um ZNS-aktive Leitstrukturen zu entwickeln. Da sich Bindungsstelle bzw. Bindungsmodus nicht vorhersagen lassen, sollen Protein-Hemmstoff-Kokristallisate erzeugt und durch Röntgenanalyse aufgelöst werden. Endziel ist der in vivo-Einsatz der Verbindungen, so dass sie auf Aktivität in intakten Zellen (Reportergen/ Phosphorylierungsassay), ZNS-Gängigkeit (BBB-PAMPA), Cytotoxizität (NIH-3T3), metabolische Stabilität (Lebermikrosomen) und mögliche Arzneistoff-Arzneistoff-Wechselwirkungen (hepatische CYP-Enzyme) untersucht werden.