Glucose 6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconolactonase of the malaria parasite Plasmodium falciparum

抗氧化Abwehr与氧化调节研究[j] . <s:1> r - Überleben与恶性疟原虫（Pf）的相关性研究。[中文]:Redoxreaktionen bereitstellt.（英文）。在遗传学方面，研究人员研究了葡萄糖- 6-磷酸脱氢酶（G6PD）和PPW酶在Menschen小鼠中的作用。Der PPW des Malariaerregers zeichnet sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch sch。这是一种酶重组蛋白。在加州大学圣地亚哥分校和加州拉霍亚伯纳姆研究所合作的高通量筛选研究中，haben博士研究了PfGluPho鉴定剂的特异性抑制作用。in Rahmen des hier beantragten DFG-Projektes möchten与疾病有关的hemmstuden durch die essentielle Grundlagenarbeit and der PfGluPho ergänzen，与结构与功能有关的diees einzigartigen酶aufzuklären和seine Eignung als zielmolek<s:1> l f<e:1> r die Medikamentenentwicklung zu valideren。Fokussieren möchten wir hierbei auf folgende vier Forschungspakete:(1) PfGluPho结晶，酶抑制剂-复合物共结晶，酶的三维结构分析Röntgenbeugungsanalyse；(2) Untersuchung der strukturellen Stabilität der PfGluPho im direcrekten Vergleich zu den been humanen enzymatic；详细的机制特征的研究，在Bezug鉴定的抑制剂pfglp，在人类G6PD和6PGL；(3)基因敲除der PfGluPho zur validerung des enzymatic als zielmolek<s:1> l f<e:1> r die Medikamentenentwicklung；恶性疟原虫抑菌效果的研究Hamolyse-Assays;beannten mediamenten和einem mausmodel在体研究的组合分析(4)异源性恶性疟原虫PfGluPho基因在异源性恶性疟原虫Stämmen中的鉴定；基因突变与重组蛋白的功能分析。

Antioxidative Abwehr und Redoxregulation sind für Überleben und Wachstum des Malariaerregers Plasmodium falciparum (Pf) von herausragender Bedeutung. Eine wichtige Rolle für den Redoxstoffwechsel spielt der Pentose-Phosphat-Weg (PPW), welcher Reduktionsäquivalente in Form von NADPH für Redoxreaktionen bereitstellt. Ein genetisch bedingter Mangel an Glukose 6-Phosphat Dehydrogenase (G6PD), dem ersten Enzym des PPW, tritt in Menschen mit mehr als 400 Varianten auf und schützt vor Malaria. Der PPW des Malariaerregers zeichnet sich durch ein bifunktionales Enzym (PfGluPho) aus, welches aus G6PD und 6-Phosphogluconolactonase besteht und sich von den humanen Enzymen deutlich unterscheidet. Es ist uns kürzlich gelungen, das bifunktionale Enzym rekombinant herzustellen. In einem High-Throughput Screening in Kooperation mit der UCSD und dem Burnham Institute La Jolla, CA, haben wir bereits eine Reihe spezifischer Inhibitoren der PfGluPho identifiziert. Im Rahmen des hier beantragten DFG-Projektes möchten wir diese Hemmstudien durch die essentielle Grundlagenarbeit an der PfGluPho ergänzen, um Struktur und Funktion dieses einzigartigen Enzyms aufzuklären und seine Eignung als Zielmolekül für die Medikamentenentwicklung zu validieren. Fokussieren möchten wir hierbei auf folgende vier Forschungspakete:(1) Kristallisation der PfGluPho, Co-Kristallisation von Enzym-Inhibitor-Komplexen sowie Analyse der dreidimensionalen Struktur des Enzyms mittels Röntgenbeugungsanalyse;(2) Untersuchung der strukturellen Stabilität der PfGluPho im direkten Vergleich zu den beiden humanen Enzymen; detaillierte mechanistische Charakterisierung der bislang identifizierten Inhibitoren in Bezug auf PfGluPho sowie humaner G6PD und 6PGL;(3) Gene Knock out der PfGluPho zur Validierung des Enzyms als Zielmolekül für die Medikamentenentwicklung; Untersuchung des Effekts der Inhibitoren auf P. falciparum Zellkultur; Hämolyse-Assays; Kombinationsassays mit bekannten Medikamenten und erste in vivo-Studien in einem Mausmodell;(4) Identifikation von Varianten der PfGluPho in verschiedenen Plasmodium falciparum Stämmen sowie in unterschiedlichen Plasmodium Spezies; Untersuchung der funktionellen Konsequenzen der Mutationen an rekombinanten Proteinen.