Ryanodinrezeptor-Dysfunktion als Ursache von intrazellulärem Ca2+-Leck bei Herzinsuffizienz und Arrhythmien

Herzinsuffizienz ist charakterisiert durch Pumpschwäche des Herzmuskels und häufiges Aufreten letaler Herzrhythmusstörungen.因此，需要通过钙离子自由基（RyR 2）的不可逆性来减少SR钙离子的释放，从而引起钙离子的渗漏（Leak）。乌尔萨奇在美国。RyR2-Hyperphosphorylierung due the cAMP-abhängige Proteinkinase A（PKA）and eine maladaptive symptomoadrenal activierung. RyR2 PKA-Hyperphosphorylierung von 65 RyR2-Serin-2808 verursacht eine verminderte Bindung der stabilisierenden Calstabin2-Untereinbinding and eine chronisch erhöhte Kanalaktivierung.新的数据显示，在RyR 2-蛋白复合物中，磷酸二酯酶和磷酸酶激活的负反馈机制与慢性PKA过度磷酸化有关。RyR 2突变患者的心律失常，也是通过交感神经系统的生理激活来实现的。本项目在遗传学模型中建立了特异性神经内分泌激活、最后一次磷酸化和实验性治疗物质JTV-519对Pumpschwäche和plötzlichen Herztodes的影响。

Herzinsuffizienz ist charakterisiert durch Pumpschwäche des Herzmuskels und häufiges Auftreten letaler Herzrhythmusstörungen. Neuere Befunde belegen eine Reduktion des SR Ca2+-Gehatts durch Undichtigkeit des kardialen Ca2+-Freisetzungskanais (Ryanodinrezepton RyR2), die zu chronischem Ca2+-Leck (Leak) führt. Ursache hierfür sind u.a. die RyR2-Hyperphosphorylierung durch die cAMP-abhängige Proteinkinase A (PKA) und eine maladaptive sympathoadrenerge Aktivierung. RyR2 PKA-Hyperphosphorylierung von 65 RyR2-Serin-2808 verursacht eine verminderte Bindung der stabilisierenden Calstabin2- Untereinheit und eine chronisch erhöhte Kanalaktivierung. Neue Daten belegen eine Unterbrechung negativer Feedback-Mechanismen durch verminderte Phosphodiesteraseand Phosphatase-Aktivitäten im RyR2-Proteinkomplex als Ursache der chronischen PKAHyperphosphorylierung bei der Herzinsuffizienz. Weiterhin versterben Patienten mit RyR2- Mutationen an Herzrhythmusstörungen, ausgelöst durch physiologische Aktivierung des sympathischen Nervensystems. Das Teitprojekt untersucht in genetischen Modellen den spezifischen Einfluss neuroendokriner Aktivierung, last-abhängiger Phosphorylierung und der experimentellen therapeutischen Substanz JTV-519 auf die Entwicklung der Pumpschwäche und des plötzlichen Herztodes.