Synthese und biologische Evaluierung von Cyclopamin und seiner Analoga als Inhibitoren des Hedgehog-Signaltranduktionsweges

甾体生物碱环巴明是一种有效的刺猬信号抑制剂，在胚胎发育和分化中具有重要作用。Cyclopamin vertebraedene Tumorarten inhibieren（z.B.成髓细胞瘤，Basaliom），这是一种由刺猬信号线激活的结构。目前还没有一种化学全合成环巴胺的方法。本项目的核心是从Wieland-Miescher-Keton和（R）-2-甲基环氧乙烷合成一个化合物。该方法也可用于检测环胺衍生物。生物学活动的hergestellten Verbindungen将与zellulären模型（Shh-Light Il-Zellen，Cos-Zellen，die den Smo-Rezeptor explaneren）和模型生物体Medaka（菲施）一起使用。Ein weiteres Ziel ist die Identifizierung metabolisch stabilizer Cyclopamine-Derivate mit geringer Toxizität und hoher biologischer Aktivität.

Das Steroidalkaloid Cyclopamin ist ein potenter Inhibitor des Hedgehog-Signalweges, der eine wichtige Rolle in der Embryonalentwicklung und bei verschiedenen Differenzierungsvorgängen besitzt. Außerdem kann Cyclopamin verschiedene Tumorarten inhibieren (z.B. Medulloblastom, Basaliom), die auf einer konstitutiven Aktivierung des Hedgehog-Signalweges beruhen. Bis heute steht jedoch keine Methode für eine chemische Totalsynthese von Cyclopamin zur Verfügung. Kernpunkt des Projekts ist daher die Etablierung einer solchen Synthese, ausgehend vom Wieland-Miescher-Keton und von (R)-2-Methyloxiran. Die Methode soll auch gleichzeitig die Herstellung verschiedener Cyclopaminderivate ermöglichen. Die biologische Aktivität der hergestellten Verbindungen wird mit zellulären Modellen (Shh-Light Il-Zellen, Cos-Zellen, die den Smo-Rezeptor exprimieren) und dem Modellorganismus Medaka (Fisch) untersucht. Ein weiteres Ziel ist die Identifizierung metabolisch stabiler Cyclopamin-Derivate mit geringer Toxizität und hoher biologischer Aktivität.