Dimer-spezifische GPCR-Liganden: Synthese und biologische Untersuchungen

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Dimer-spezifische Rezeptorliganden sind von großer Bedeutung, um ein detailliertes Verständnis für die Homo- und Heterodimerisierung von G-Protein gekoppelten Rezeptoren zu gewinnen und diese Phänomene für eine verbesserte Therapie GPCR-vermittelter Erkrankungen zu nutzen. In der ersten Förderperiode konnten wir homobivalente D2-Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten etablieren, die mit ihren beiden pharmakophoren Elementen zwei Bindungstaschen benachbarter Rezeptor-Protomere adressieren, und eine Heterodimerisierung zwischen Dopamin- und Neurotensinrezeptoren nachweisen. Im Fortsetzungsprojekt sollen Ligand-spezifische Homo- und Heterodimerisierungsvorgänge näher untersucht und Struktur-optimierte homobivalente sowie neuartige heterobivalente Liganden entwickelt werden. Weiterhin sollen dimerspezifische Fluoreszenzliganden synthetisiert und mit Hilfe von hochauflösender TIRF-Mikroskopie zur Untersuchung des Dimerisierungsverhaltens eingesetzt werden. Schließlich wollen wir ein Dimer-spezifisches funktionelles Assay-System entwickeln und zur Leitstrukturoptimierung Dimer-selektiver Neurowirkstoffe einsetzen.