p53-basierte experimentelle Therapie maligner Gliome

P53的转移率为50%以上，并以VOR形式存在。我们对P53蛋白的敏感性较高，对化疗药物的耐受性较差。P53功能的恢复与肿瘤治疗的关系。Bisherige ansätze，mutiertes p5 3基因表达von Wildtyp-p5 3(P53wt)zu komplementieren，scheiterten，vertlich bedingt dech die inaktivierung von p5 3 endch enen，mutante p5 3-Varianten(P53mut)。Der chimäre Tumorsuppressor(CTS)-1，ein在p53WT-和p53mut-Gliomzellen中合成P53-Analogon，inziert Aoptose。Neben CTS-1 Sind？P53-Protheen？，合成Moleküle，死亡P53-Proteinstrukut稳定，Interessante Kandidaten für eine P53-Basierte Gliomy？Im vorliegenden Antrag和Charakterisierung CTS-1-Induzierter，Zelltod-modierit gene：(I)Charakterisierung bekannter CTS-1-Induzierter，Zelltod-modierit gene，(Ii)鉴定Neuer CTS-1-Induzierter，Zelltod-modierender基因dhch Herstellung and Charakterisierung CTS-1-抗性Klone，und(Iii)体外筛选siRNA-plmidbibliothek，(Iv)在体内筛选siRNA-plu峰der Wirksamkeit and Sinherheit der Kombinationsie Mirksamkeit-1 der P53-Protheen and Dedesiganden Apo2L/TRAIL。

Der Transkriptionsfaktor p53 liegt in etwa 50% aller Tumoren mutiert und in inaktiver Form vor. Der Verlust der p53-Aktivität ist ein wesentlicher Schritt der Tumorigenese und spielt eine Rolle bei der Strahlen- und Chemoresistenz vieler Tumoren. Die Restauration der p53-Funktion ist daher ein vielversprechender Ansatz der Tumortherapie. Bisherige Ansätze, mutiertes p53 durch Expression von Wildtyp-p53 (p53WT) zu komplementieren, scheiterten, vermutlich bedingt durch die Inaktivierung von p53 durch enogene, mutante p53-Varianten (p53mut). Der chimäre Tumorsuppressor (CTS)-1, ein synthetisches p53-Analogon, induziert Apoptose in p53WT- und p53mut-Gliomzellen. Neben CTS-1 sind ¿p53-Prothesen¿, synthetische Moleküle, die die aktive p53-Proteinstruktur stabilisieren, interessante Kandidaten für eine p53-basierte Gliomtherapie. Im vorliegenden Antrag werden zusammenfassend folgende Ziele verfolgt: (i) Charakterisierung bekannter CTS-1-induzierter, Zelltod-modulierender Gene, (ii) Identifizierung neuer CTS-1-induzierter, Zelltod-modulierender Gene durch Herstellung und Charakterisierung CTS-1-resistenter Klone, und (iii) durch Screening einer siRNA-Plasmidbibliothek, (iv) Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie mit CTS-1 oder p53-Prothesen und dem Todesliganden Apo2L/TRAIL in vitro und in vivo.