膵臓がんにおける腫瘍抗原発現制御機序に関するPD-L1の関与

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膵臓がんはProgrammed cell death Ligand 1(PD-L1)を発現しているのにも関わらず(Cancer Invest 2019)、免疫チェックポイント阻害薬の治療効果は乏しく(N Engl J Med 2012, Ann Oncol 2014)、その原因を解明することが急務である。我々は、多くのヒト膵臓がん細胞株とヒト膵臓がん腹水由来のがん細胞株に、Programmed cell death Ligand 1(PD-L1)の発現と腫瘍抗原Xの発現に逆相関がみられることを見いだした。我々はPD-L1が腫瘍抗原の発現を制御するメカニズムを解明するため、以下の仮説を立てた。PD-L1発現膵臓がん細胞が腫瘍抗原Xの発現誘導因子を抑制し、腫瘍抗原Xの発現が低下する。その結果、抗腫瘍免疫細胞は腫瘍抗原を認識できず、免疫逃避状態に陥る。本研究はこの仮説を立証することを目的としている。2022年度は、以下の二点を明らかにした。(1)膵臓がん細胞株(腫瘍抗原高発現、PD-L1低発現)にPD-L1を過剰発現させた安定株において、腫瘍抗原Xの遺伝子およびタンパク質の発現が親株と比べ低下することを確認した。(2) PD-L1野生型株、IFN-g処理によってPD-L1を高発現させた株とPD-L1欠損株から精製したmRNAを用い、RNA-seqによる網羅的な遺伝子発現比較解析を行った。その結果、3種類の細胞の中でPD-L1欠損株で発現が高く認められる遺伝子を24個、発現が低く認められる遺伝子を399個得ることができた。