Kristallisation und Röntgenstrukturanalyse eines Komplexes der S-Adenosylmethionin: tRNA-Ribosyltransferase-Isomerase (QueA) mit einem kognaten tRNA-Substrat

鲁尔-巴克氏菌志贺菌的毒力是通过tRNA-鸟嘌呤-转糖基酶的活性测定，以及细胞质酶的生物合成来确定的。在Shigellen中，Möglichkeit是一种中性的Wirkstoff，在天然的Darmflora中，它的抗生素没有被吸收。利用新型设计方法对tRNA-鸟苷-转糖基酶的三维结构进行优化，使其具有特定的抑制活性。strukturell optimiert韦尔登。因此，生物学研究将在测试模型中得到验证。第一种Schritt抑制剂的结合几何学的Röntgenstrukturanalystische Bestimmung和酶通过结构变化抑制剂的形成而影响前体。从另一个角度研究S-腺苷甲硫氨酸生物合成酶：tRNA-核糖基转移酶-异构酶，以重新评估韦尔登结构。Dieses Enzymes ist als Zielprotein zur strukturbasierenden Wirkstoffsuche ebenfalls ein Ansatzpunkt zur Bekämpfung der Shigellen-Ruhr.

Die Virulenz des Ruhr-Bakteriums Shigella wird durch einen Verlust der Aktivität der tRNA-Guanin-Transglycosylase, eines an der Queuosin-Biosynthese beteiligten cytoplasmatischen Enzyms, stark verringert. Dies eröffnet die Möglichkeit einen neuartigen Wirkstoff gegen Shigellen zu entwickeln, der im Unterschied zu den üblichen Antibiotika keine unerwünschte Auswirkung auf die natürliche Darmflora besitzt. Ausgehend von der bekannten dreidimensionalen Struktur der tRNA-Guanin-Transglycosylase sollen Leitstrukturen für spezifische Inhibitoren mit De Novo Designmethoden entworfen und anschließend synthetisiert bzw. strukturell optimiert werden. Die biologische Wirkung der so gefundenen Verbindungen wird dann in verschiedenen Testmodellen geprüft. Die röntgenstrukturanalytische Bestimmung der Bindungsgeometrie der im ersten Schritt entworfenen Inhibitoren an das Enzym schafft die Voraussetzung, durch gezielte strukturelle Variationen verbesserte Inhibitoren zu entwickeln. Von einem weiteren Enzym der Queuosin-Biosynthese, der S-Adenosylmethionin:tRNA-Ribosyltransferase-Isomerase, soll die Kristallstruktur de novo bestimmt werden. Dieses Enzym ist als Zielprotein zur strukturbasierenden Wirkstoffsuche ebenfalls ein Ansatzpunkt zur Bekämpfung der Shigellen-Ruhr.