Molekulare Biologie und Pathologische Funktion von alpha-Synuclein bei der familiär vererbten Parkinson Erkrankung

阿尔茨海默尔克氏病是帕金森病的一种神经退行性疾病。家族性帕金森氏症--Erkrankung Zeigten，da？常染色体显性突变--先天遗传。我们的生活就像我们所做的那样。Wir fan den，da？as活体内有一条Ser129磷脂。磷酸转移酶是酪蛋白-激动素和/或G-蛋白-激动素受体。我是Nager-und Human-Hirn Wurden as and das Nahe Verwandte B in Synaptosomen gefunden。泛神经元和多巴胺表达von Human em as(Wild-Typ[wt]Sowie Parkinson-assozierte Mutationen)in Mäusen führte in Analgie zu menschlichen Synukleinopathien zu einer selektiven Akkumulationdes Transgenen as(Wild-Typ[wt]Sowie Parkinson-assozierte Mutationen)in Mu menschlichen Synukleinopathien zu einer selektiven Akkumulationdes Transgenen in Zellkörpern and Neuriten.Snukleinopathie war BioChemisch nachweisbar(在德特根斯转基因为war unlöslich和抗性gegenüber Proteinase K)。ALLERINGS可抑制碱性成纤维细胞，泛素化AS-Ablagerungen持续表达DES-AS-蛋白质。[中英文摘要]在体内和体外实验中，我们都发现了一种新的方法，即在体内和体外实验。Neuust klinische Entdeckungen是米色原质：Eifu？von S129-Phocorylierung(如S129中的Louis-Körpern)；Eifu？von淀粉样蛋白-Keimen(家族阿尔茨海默病-Patienten和Down-Syndrom-Patienten Zeigen vermehrt Louy-Körper)；Eifu？von Oxativem Stre？(氧化Veränderungen sind Parkinson-Hirn dokumentiert)。在体内外进行了Ser129 auf Dessen Aggregation von(Zellkultur，Canowhabditis elegans and转基因Mäuse)分析。在转基因羊草中，平行的Wollen Wir den Eifu？von淀粉样变性病理学Sowie Oxativem Stre？(INS Mausmodell eingefüHRT Durch Superoxid-Dismatase-Mutationen)自动聚集von。我们在路易科尔伯恩大学的机械师和帕金森-埃尔克兰贡大学的学生中进行了大量的实验。

Neben der Alzheimererkrankung ist der Morbus Parkinson die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Untersuchungen der familiär vererbten Parkinson-Erkrankung zeigten, daß autosomal dominante Mutationen im a-Synuklein(aS)-Gen vorliegen können. Wir haben in der ersten Förderungsperiode aS in menschlichen Zellen und im Gehirn der Maus exprimiert. Wir fanden, daß aS in vivo an Ser129 phosphoryliert werden kann. Die verantwortlichen Phosphotransferasen waren Casein-Kinasen und/oder G-Protein-gekoppelte Rezeptor-Kinasen. Im Nager- und Human-Hirn wurden aS und das nahe verwandte bS in Synaptosomen gefunden. Pan-neuronale und dopaminerge Überexpression von humanem aS (Wild-Typ [wt] sowie Parkinson-assoziierte Mutationen) in Mäusen führte in Analogie zu menschlichen Synukleinopathien zu einer selektiven Akkumulation des transgenen aS in Zellkörpern und Neuriten. Synukleinopathie war biochemisch nachweisbar (das transgene aS war unlöslich in Detergens und resistent gegenüber Proteinase K). Allerdings bildeten sich keine fibrillären, ubiquitinylierten aS-Ablagerungen durch die Expression des aS-Proteins allein. Basierend auf diesen Erkenntnissen wollen wir nun die Entstehung der Ultrastruktur von Lewy-Körpern in vivo und in vitro untersuchen. Neueste klinische Entdeckungen werden beigezogen: Einfluß von S129-Phosphorylierung (aS in Lewy-Körpern in S129-hyperphosphoryliert); Einfluß von Amyloid-Keimen (familiäre Alzheimer-Patienten und Down-Syndrom-Patienten zeigen vermehrt Lewy-Körper); Einfluß von oxidativem Streß (oxidative Veränderungen sind im Parkinson-Hirn dokumentiert). Hierzu werden wir den Einfluß der Phosphorylierung von aS an Ser129 auf dessen Aggregationsneigung in vitro und in vivo (Zellkultur, Caenorhabditis elegans und transgene Mäuse) analysieren. Parallel wollen wir den Einfluß von Amyloid-Pathologie sowie oxidativem Streß (ins Mausmodell eingeführt durch Superoxid-Dismutase-Mutationen) auf die Aggregation von aS in transgenen Mäusen untersuchen. Wir hoffen aus diesen Experimenten Einblicke in die molekularen Mechanismen der Entstehung von Lewy-Körpern und deren Rolle bei der Parkinson-Erkrankung zu gewinnen.