Biochemische Charakterisierung der Interaktion von indirekten und direkten Thymidylatsynthaseinhibitoren mit Topoisomerase-I interaktiven Substanzen als Grundlage einer klinischen Therapieoptimierung

直接胸腺苷合酶抑制剂（ralittrexed）和拓扑异构酶-1相互作用质（z.B CPT-11）在单一治疗的固形性肿瘤中的作用Aktivität。联合间接ts -抑制剂（5-FU）对CPT-11体外和体内体重的影响，对CPT-11在体外和体内的增效作用及细胞毒性的影响，以及CPT-11对5-FU应用的影响。中文：präklinischen Daten konten bereits in mehreen klinischen studen umgesetzt werden。在Rahmen des betragten项目中，研究了直接抑制ts - 1与拓扑异构酶- 1相互作用的组合，并对其进行了研究。Topo-I相互作用，Topo-I和topo -II的mrna表达，可切割复合物的形成和dna片段化，每一个Vorbehandlung的TS-Inhibitoren soll Gegenstand der tersuchungen sein。Ebenso soll nach Vorbehandlung mit Topo-I interaktiven Substanzen die zelluläre Aufnahme der direckten TS-Inhibitoren mittel reduziertem Folatcarrier, die zelluläre Polyglutamierung der TS-Inhibitoren, die TS-Expression, TS-Inhibition， Induktion von DNA-Schäden and Veränderungen der Zellzyklenregulation nach应用von TS-Inhibitoren评价。

Direkte Thymidylatsynthase-Inhibitoren (z.B. Raltitrexed) und Topoisomerase-I interaktive Substanzen (z.B. CPT-11) zeigen in der Monotherapie bei soliden Tumoren eine gute antitumorale Aktivität. Die Kombination von indirekten TS-Inhibitoren (5-FU) mit CPT-11 zeigt in vitro und in vivo bei kolorektalen Karzinomen eine synergistische zytotoxische Wirkung, wenn CPT-11 vor 5-FU appliziert wird. Diese präklinischen Daten konnten bereits in mehreren klinischen Studien umgesetzt werden. Im Rahmen des beantragten Projektes soll untersucht werden, ob eine Kombination von direkten TS-Inhibitoren mit Topoisomerase-I interaktiven Substanzen ebenfalls einen synergistischen Wirkmechanismus gegenüber kolorektalen Karzinomzelllinien (HT29, HCT8) aufweist. Einflüsse der Topo-I interaktiven Substanzen auf die mRNA-Expression von Topo-I und -II, cleavable complex formation und DNA-Fragmentierung nach Vorbehandlung mit TS-Inhibitoren soll Gegenstand der Untersuchungen sein. Ebenso soll nach Vorbehandlung mit Topo-I interaktiven Substanzen die zelluläre Aufnahme der direkten TS-Inhibitoren mittel reduziertem Folatcarrier, die zelluläre Polyglutamierung der TS-Inhibitoren, die TS-Expression, TS-Inhibition, Induktion von DNA-Schäden und Veränderungen der Zellzyklenregulation nach Applikation von TS-Inhibitoren evaluiert werden.