Molekulare Mechanismen der LPS - Toleranz

对于LPS刺激单抗，我们发现了一种新的耐受机制，但NF-kB 1（p50）对基因表达的阻断作用并不明显。在第一个实验中，我们可以确定p50的表达是否会影响人TNF-启动子的活性。在p65 / c-rel的TNF-gens transaktivierung中，还有p50 Beteiligung，因此，我们有一个模型。我们可以在耐受性的范围内对p52进行高调节。在此基础上，通过删除p50 bzw，可获得耐受性诱导韦尔登。p52（Zellinien和knock-out-Mäuse）的产生，以及IFN-γ的产生，都与p50的阻断机制无关，但CD 14的阻断机制或CD 40的阻断机制也可能与脓毒症p50和p52有关。Die Klärung dieser Fragen zum Mechanismus der LPS-Toleranz hat zum einen Bedeutung für das Funktionsweise des Immunsystems，zum anderen kann sie die Grundlage für neue therapeutische Ansätze bei der Sepsis bilden.

Für die LPS Stimulation von Monozyten haben wir einen grundsätzlichen neuen Mechanismus der Toleranz beschrieben, bei dem nicht-transaktivierendes NF-kB1(p50) für die Blockade der Genexpression verantwortlich gemacht wird. Im ersten Antragszeitraum konnten wir zeigen, daß die Überexpression von p50 tatsächlich die Aktivität des humanen TNF-Promotors herunterregulieren kann. Weiterhin haben wir ein Mausmodell erarbeitet, in dem die Transaktivierung des TNF-Gens über p65 / c-rel, also ohne p50 Beteiligung, erfolgt. Schließlich konnten wir die Hochregulation von p52 im Rahmen der Toleranz einer B-Zellinie nachweisen. Basierend auf diesen Untersuchungen soll jetzt untersucht werden, ob sich Toleranz-Induktion durch Deletion von p50 bzw. p52 (Zellinien und knock-out-Mäuse) aufheben läßt, auf welche Weise IFN-g die Toleranz aufhebt, welche Gene vom p50 Blockade-Mechanismus betroffen sind und welche nicht, ob die Toleranz von CD14 abhängig ist oder auch über CD40 induziert werden kann und ob bei der Sepsis p50 und p52 ansteigen. Die Klärung dieser Fragen zum Mechanismus der LPS-Toleranz hat zum einen Bedeutung für das Verständnis der Funktionsweise des Immunsystems, zum anderen kann sie die Grundlage für neue therapeutische Ansätze bei der Sepsis bilden.