Regulation und Funktion des schadeninduzierten Polymerase alpha-Primase-wtp53 Komplexes im ATM/ATR-vermittelten intra-S-Phasen Kontrollpunkt

肿瘤抑制因子p53和转激活因子在小鼠体内的作用，肿瘤抑制因子G1-和g2 -控制因子，肿瘤抑制因子DNA复制（s期）的作用。在开始复制的过程中，在开始复制的过程中，在开始复制的过程中，在开始复制的过程中，在开始复制的过程中，在开始复制的过程中，在开始复制的过程中，在开始复制的过程中，在开始复制的过程中，在开始复制的过程中，在开始复制的过程中，在开始复制的过程中，在开始复制的过程中。[2] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1]Voraussetzung毛皮死S-Phasen衰减是死deutliche Reduktion der Zyklin A-Cdk2 Kinaseaktivitat军队窝Kinaseinhibitior p21,全世界表达Zellen geschadigten s阶段不军队p53 sondern军队死冯kurzlich entdeckte p53-Spleiß变体delta53 erfolgt。死亡vollständige复制抑制（Inhibition der replication），在野生型p53中存在，在突变型p53 Primatenzellen zbeobachten中存在。Sogar in II型mutp53 Zellen， die aud des alternativen Spleißens wiltyp delta53 exprieren和nach Aktivierung des ATM/ATR-vermittelten Kontrollpunkts die S-Phase attenueen， kommt die replationnight vollständig zum Erliegen。Weitere Untersuchungen ergaben， ass nur in wtp53 Zellen nach Auslösung des intra-S-Pasen Kontrollpunkts sich in spezfischer Komplex aus wtp53 and dem Replikationsfaktor DNA聚合酶-引物酶（Pol¿）bildet, desessen Existenz mit der Dauer der replikationinhibition korreliert。Unsere Befunde weisen darauf hin， dastranscriptionsinaktives p53 of Grund seiner schadenindustrierten Komplexbildung mit Pol - eine wichtige功能bei der coordination der reproduction - and reparaturproesse in intra-S-Phasen control . [qh]

Gut bekannt und in vielen Untersuchungen charakterisiert ist die Funktion des Tumorsuppressors p53 als Transaktivator in den durch schadeninduzierten G1- und G2-Kontrollpunkten, die sich unmittelbar von der DNA Replikation (S-Phase) bzw. vor der Mitose befinden, jedoch ist seine Rolle auf Grund der fehlenden Transaktivierungsaktivität im intra-S-Phasen Kontrollpunkt, der unmittelbar vor Beginn der Replikation ausgelöst wird, völlig unbekannt. Die Aktivierung dieses durch ATM/ATR-vermittelten Kontrollpunkts führt einerseits zur Attenuation der S-Phasen Progression und anderseits zur temporären Inhibition der Replikation. Voraussetzung für die S-Phasen Attenuation ist die deutliche Reduktion der Zyklin A-Cdk2 Kinaseaktivität durch den Kinaseinhibitior p21, dessen Expression in geschädigten S-Phase Zellen nicht durch p53 sondern durch die von kürzlich entdeckte p53-Spleißvariante delta53 erfolgt. Die vollständige Inhibition der Replikation ist, wie unsere Studien belegen, nur in wildtyp p53 aber nicht in mutanten p53 Primatenzellen zu beobachten. Sogar in type II mutp53 Zellen, die auf Grund des alternativen Spleißens wiltyp delta53 exprimieren und nach Aktivierung des ATM/ATR-vermittelten Kontrollpunkts die S-Phase attenuieren, kommt die Replikation nicht vollständig zum Erliegen. Weitere Untersuchungen ergaben, dass nur in wtp53 Zellen nach Auslösung des intra-S-Pasen Kontrollpunkts sich ein spezfischer Komplex aus wtp53 und dem Replikationsfaktor DNA Polymerase ¿-Primase (Pol ¿) bildet, dessen Existenz mit der Dauer der Replikationsinhibition korreliert. Unsere Befunde weisen darauf hin, dass transkriptionsinaktives p53 auf Grund seiner schadeninduzierten Komplexbildung mit Pol ¿ eine wichtige Funktion bei der Koordination der Replikations- und Reparaturprozesse im intra-S-Phasen Kontrollpunkt hat.