Systems biology of Ebola virus and Lassa virus determinants of infection outcome

项目摘要/摘要： 拉萨病毒和埃博拉病毒是最具破坏性的人类疾病病原体和人类感染病毒中的两种，这两种病毒都可以。 导致严重的出血热，病例死亡率超过70%。据估计，这将导致数十万人死亡。 每年有数以千计的人死于埃博拉病毒热。尽管埃博拉病毒的住院病例和死亡率很高，但仍有数千人死亡。 对于发烧的患者，如果没有无症状的感染或轻微的有症状的感染在中国发生的可能性很大，这是众所周知的。 拉萨病毒和埃博拉病毒都是如此。我们都知道，病毒和遗传学在决定疾病严重程度方面发挥着关键作用。 然而，这些机械性的研究仍然缺乏真知灼见，而且还没有进行过任何系统性的研究，以帮助识别病毒。 与人类疾病的发病率相关。同样，拉萨病毒热病和埃博拉病毒幸存者中有很高比例的人会发展成严重的疾病。 长期的癌症症状与他们的新疾病有关，但病毒感染因素可能无法确定这些新的并发症。 仍然难以捉摸。 这个研究项目的核心假设是，在拉萨病毒和埃博拉病毒中发现的fic基因因子是至关重要的。 在fl，感染和结果。我们直接与独一无二的拉萨病毒和埃博拉病毒患者和幸存者进行合作。 在西非，我们将无法确定拉萨病毒和埃博拉病毒的影响因素，这些都是人类疾病的决定因素。 我们将整合高通量技术和“组学”技术方法，包括高遏制技术、实验技术和计算技术。 建模有助于阐明决定传染性疾病严重程度的分子遗传网络。我们基于这些fi编码。 我们还将建立一些预测性的风险模型，这些模型不能用来确定感染拉萨病毒和感染埃博拉病毒的风险。 我们将通过完成这三个压倒性的目标来实现这些目标。在规范fi和目标1中，我们将继续创造新的目标和目标。 分析大规模的拉萨病毒和埃博拉病毒的基因组数据集，以及新感染的患者的基因和基因分型。 对这些病毒如何进化进行深入的研究，因为它们可能会将病毒从它们主要的天然水库传播给人类。 而人与人之间的关系决定了ff能在多大程度上影响临床治疗结果。在我们的专业中，fi的目标是2，我们将继续努力。 在功能上，以一种非常高吞吐量的方式，描述单个拉萨病毒和两种埃博拉病毒的变异。 最后，我们假设flfi的目标是3，我们将不会在高水平上进行我们的实验。 遏制措施是为了进一步确定功能正常的ff对拉萨病毒和埃博拉病毒的个体基因突变的影响。 研究人类免疫系统逃逸和感染的机制。作为实现这一目标的一部分，我们还将研究基因工程抗体。 更好地针对这两种病毒，这可以作为未来治疗的起点。

Project Summary / Abstract  Lassa  virus  and  Ebola  virus  are  two  of  the  most devastating human pathogens and infection with both can  lead  to  severe  hemorrhagic  fever  with  case  fatality  rates  in  excess  of  70%.  It  is  estimated  that  tens  of  thousands of people die from Lassa fever each year. Despite the high case fatality rates of hospitalized Ebola  and  Lassa  fever  patients,  it  is  well established that asymptomatic or mildly symptomatic infections occur in  both  Lassa  fever  and  Ebola.  We  know  that  virus  genetics  play  key  roles  in  determining  disease  severity,  however,  mechanistic  insights  are  lacking  and  no  systematic  studies  have  been  performed  to identify virus  correlates  of human disease. Similarly, a high proportion of Lassa fever and Ebola survivors develop serious  long-term symptoms associated with their disease, but virus factors that may determine these complications  remain elusive.   The  central  hypothesis  of  this  project,  is  that  specific  genetic  factors  in  Lassa  and  Ebola  viruses  critically  influence  infection  outcomes.  Working  directly  with  unique  Lassa  and  Ebola patient and survivor cohorts in  West Africa, we will identify Lassa virus and Ebola virus factors that are determinants of human disease. We  will  integrate  high-throughput  ‘omics’  approaches,  high-containment  experimentation,  and  computational  modeling to elucidate molecular networks that determine infectious disease severity. Based on these findings,  we will build predictive models that can be used to determine risk from Lassa virus and Ebola virus infection.  We  will  achieve  these  goals  by  completing  three  overarching  goals.  In  Specific  Aim  1,  we  will  create  and  analyze large-scale genomic data sets of Lassa and Ebola viruses, and genotype of infected patients. We will  perform deep investigations of how the viruses evolve as they transmit from their natural reservoirs to humans  and  between  humans,  and  determine  how  that  can  affect  clinical  outcomes.  In  Specific  Aim  2,  we  will  functionally  characterize,  in  a  high-throughput  manner,  individual  Lassa  virus  and  Ebola  virus  mutations  hypothesized to influence infectious outcomes. Finally, in Specific Aim 3 we will perform experiments in high  containment  to  determine  functional  effects  of  individual  mutations  in  Lassa  virus  and  Ebola  virus,  and  investigate mechanisms of immune escape and infection. As part of this aim, we will also engineer antibodies  to better target both viruses, which can be used as a starting point for future therapeutics.