Développement d'une plateforme in silico prédictive du comportement cellulaire

在此基础上，通过对直接表达基因的新方法的改进，对基因组学研究中的细胞和微生物平台的多样性，以及对基因组学研究中的一些问题进行了探讨，得出了一些有意义的结论。然而，在某些情况下，由于生产基础Au的基础Au的基础上，可以很好地理解这些结果。这是必要的，以获得一个lignée aux propriétés désirées，de réaliser plusieurs étape de criblages successifs。此外，在候选人的近几年的作品中，他在文学作品中偏离了“加”和“加”，因为直觉是对细胞代谢特征的特别关注，最后是对相互连接的细胞代谢途径的总体影响，并暗示了一个重要的规则，即通过细胞代谢的合成。Cet état de fait peut effectivement s'observer peu importe la platform cellularaire utilisée.在精确评估方法和全面客观地评估识别器之间的相互关系方面，这一偏差至关重要，因为识别器具有足够的信心或潜在的遗传学意义。**Le programme de recherche du candidat a donc comme objectif la caution Au point d'un outil in silico prédictif du comportement cellularaire en culture in vitro.通过电脑模拟，我们可以使用一种动态的电影代谢模式来描述营养，代谢是细胞和细胞之间的相互关系。中国仓鼠卵细胞（CHO），因此该细胞培养平台可用于生产重组蛋白、血清的治疗剂。Des advancées importantly ont d'ailleurs été réalisées par le candidat ces five dernières années avec a démonstration de la preuve de concept quant à la capacité d'un tel modèle cinétique metabolique，迈斯sans réregulation，de decrire le comportement de cellules CHO（nutrition，crosissance，production，flux et concentrations intracellulaires de metaboliaires）dans diverse conditions de culture.然而，该模型的预测能力在目前的空间实验中是有限的，而且对于候选人来说，该模型的预测能力要求利用该模型来优化生产的生物过程，并整合中间代谢途径的调节机制。Il est donc proposé ici，de poursuivre la question Au point du modèle ainsi que que d'en établir la validation statistique.为此，该模型的预测能力对两个部件都有价值，因此有可能对一个部件的细胞工程路径以及另一个部件的补料分批工艺的营养策略进行识别。La recherche s'attaquera donc à deux problématiques majeures pour l'industrie biopharmaceutique，soit le dépement de lignées cellules et de bioprocédés de production performants. ** 这些工作取得的成果主要支持生物制药工业在加快Au点的长期和复杂工艺以及改进生产生物工艺方面所作的努力。此外，建议开展的工作有可能在Au大意义上的工业生物技术领域产生重要的创新成果，迈斯在医学生物医学科学方面取得进展，以研究代谢性疾病

Jusqu'à aujourd'hui, les gains les plus significatifs en terme de niveaux de production en composés d'intérêt, et ce pour diverses plateformes cellulaires et microbiennes, sont issus de travaux de génie génétiques, dont les cibles sont déterminées selon des approches intuitives, par modification du niveau d'expression de gènes étant directement impliqués dans la séquence réactionnelle menant au composé. Toutefois, il appert dans bien des cas que les résultats obtenus vont dans le sens opposé à celui recherché, avec des niveaux de production inférieurs au niveau d'origine. Il est ainsi requis, pour obtenir une lignée aux propriétés désirées, de réaliser plusieurs étapes de criblages successifs. Ainsi, il devient de plus en plus clair, tant dans la littérature que dans les travaux récents du candidat, que l'intuition est souvent mal conseillère compte tenu du caractère particulier du métabolisme cellulaire, ce dernier étant la résultante d'un ensemble de voies métaboliques hautement interconnectées et impliquant un niveau important de régulation, tant inter-voies que par des composés de l'environnement. Cet état de fait peut effectivement s'observer peu importe la plateforme cellulaire utilisée. Il devient donc crucial d'être en mesure d'évaluer avec précision, et en toute objectivité, ces interrelations afin d'identifier avec un niveau de confiance adéquat la ou les voies potentiellement d'intérêt comme cibles de génie génétique. **Le programme de recherche du candidat a donc comme objectif la mise au point d'un outil in silico prédictif du comportement cellulaire en culture in vitro. Par plateforme in silico, nous entendons un modèle cinétique métabolique dynamique décrivant la nutrition, le métabolisme ainsi que l'interrelation entre la cellule et son environnement. Les cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO), soit la plateforme cellulaire industrielle la plus utilisée mondialement pour la production d'agents thérapeutiques à base de protéines recombinantes, seront étudiées.**Des avancées importantes ont d'ailleurs été réalisées par le candidat ces cinq dernières années avec la démonstration de la preuve de concept quant à la capacité d'un tel modèle cinétique métabolique, mais sans régulation, de décrire le comportement de cellules CHO (nutrition, croissance, production, flux et concentrations intracellulaires de métabolites) dans diverses conditions de culture. Toutefois, la capacité prédictive du modèle à ce jour est limitée à un espace expérimental restreint, et il est clair pour le candidat que l'atteinte d'un niveau de prédictibilité requis à l'utilisation du modèle pour l'optimisation de bioprocédés de production exigera l'intégration des mécanismes de régulation des voies du métabolisme central. Il est donc proposé ici, de poursuivre la mise au point du modèle ainsi que d'en établir la validation statistique. Pour ce faire, la capacité prédictive du modèle sera évaluée à deux échelles, soit son potentiel à identifier des pistes d'ingénierie cellulaire, d'une part, et des stratégies d'alimentation de procédés fed-batch, d'autre part. La recherche s'attaquera donc à deux problématiques majeures pour l'industrie biopharmaceutique, soit le développement de lignées cellules et de bioprocédés de production performants. **Les résultats qui découleront de ces travaux viendront donc principalement appuyer l'industrie biopharmaceutique dans ses efforts d'accélération des longs et coûteux processus de mise au point et d'amélioration de bioprocédés de production. De plus, les travaux proposés présentent un fort potentiel de résulter en des innovations importantes dans le domaine des biotechnologies industrielles au sens large, mais également en sciences biomédicales en médicales, pour l'étude de maladies métaboliques