Science | “贪吃”竟能影响巨噬细胞功能多样性！吞噬不同类型凋亡细胞，巨噬细胞呈现不同功能表型

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巨噬细胞是生物体内最重要的免疫细胞之一，其发现最早可追溯至19世纪末，由俄国生物学家埃利·梅契尼科夫提出。巨噬细胞来源于骨髓中的前体细胞，并在体内各个组织中分化成熟。巨噬细胞具有多种功能，包括吞噬（吞噬并消化病原体和细胞残骸）、抗原呈递（向免疫系统的其他部分展示病原体片段）以及分泌细胞因子（调节免疫反应和促进组织修复）等。

关注课题基金申报的小伙伴们，应该对巨噬细胞非常熟悉，自2020年以来，巨噬细胞相关课题申报及中标数连续霸榜前2位。

国自然医学部2020-2023年课题立项数排名前五的热点变化趋势（数据源于国家自然科学基金官网）

4月5日，Liebold等人在Science上发表了题为“Apoptotic cell identity induces distinct functional responses to IL-4 in efferocytic macrophages”的论文，深入探讨了不同类型凋亡细胞在IL-4富集环境中对巨噬细胞激活和功能多样性的影响。

研究背景介绍

清除凋亡细胞（即“efferocytosis”，胞葬作用）是维持组织稳态和免疫调节的关键过程。巨噬细胞作为主要的吞噬细胞，可以通过清除凋亡细胞防止炎症反应的发生，并促进组织修复。近年来，大量研究发现巨噬细胞在不同组织中表现出功能多样性，这种多样性受到局部组织信号的影响。特别是在IL-4等细胞因子富集的环境中，巨噬细胞的激活状态和基因表达模式会发生变化，从而获得特定的组织修复特征。此外，凋亡细胞释放的代谢产物也能影响周围健康巨噬细胞的功能，进一步强调清除凋亡细胞在免疫调节中的重要性。

但目前关于凋亡细胞的细胞谱系身份如何影响巨噬细胞功能的研究仍然较少。此外，对于不同凋亡细胞如何通过特定的吞噬受体与巨噬细胞相互作用，并影响巨噬细胞的基因表达和功能，仍知之甚少。这些研究的缺失限制了我们对巨噬细胞如何在不同病理条件下调节免疫反应的全面理解，也限制了基于巨噬细胞的细胞疗法在临床上的应用和发展。

研究思路分析

Step1：凋亡细胞谱系身份对巨噬细胞转录组和表型特征的影响：研究发现，将骨髓来源的巨噬细胞暴露于不同类型的凋亡细胞，然后用IL-4刺激，可诱导巨噬细胞表达不同的转录组。吞噬凋亡中性粒细胞可诱导巨噬细胞表达与组织重塑相关的基因，而吞噬凋亡肝细胞则促进免疫抑制性或耐受性表型。这些发现强调了不同组织环境中的凋亡细胞谱系对巨噬细胞功能多样性的重要作用。

Step2：凋亡细胞身份可驱动肝脏髓样细胞的异质性，并影响巨噬细胞治疗血吸虫感染的潜力：利用感染曼氏血吸虫的小鼠模型，分析发现其肝脏中的髓样细胞分为7个亚群，部分亚群与体外实验中巨噬细胞摄取不同来源的凋亡细胞后的基因表达谱相似。进一步研究发现，经过凋亡中性粒细胞预处理的巨噬细胞在感染模型中的治疗效果明显改善，强调了清除凋亡细胞在调节宿主对感染的反应的重要性。

Step3：不同凋亡细胞对吞噬性巨噬细胞的独特效应由特定吞噬受体Axl和Mertk介导：在体外，将巨噬细胞与不同类型的凋亡细胞共培养。结果发现，吞噬凋亡中性粒细胞和T细胞时，Axl和Mertk受体可促进巨噬细胞表达与组织重塑相关的基因，而吞噬凋亡肝细胞对巨噬细胞的IL-4诱导基因表达影响较小。以上结果提示，吞噬受体在调节巨噬细胞对凋亡细胞反应及其对巨噬细胞功能多样性的重要作用。

Step4：巨噬细胞通过 AXL 和 MERTK 依赖的方式吞噬中性粒细胞和 T 细胞，进而调控血吸虫感染中的虫卵清除和肝纤维化发展：研究发现，AXL和MERTK受体缺失会导致巨噬细胞吞噬凋亡中性粒细胞和T细胞的能力受损，从而影响虫卵清除。此外，肝脏中胶原蛋白积累，肝损伤标志物 ALT 升高，与纤维化反应相关的分子（如基质金属蛋白酶，MMPs）表达降低，提示肝纤维化的发展。

图1 ：凋亡细胞谱系身份决定巨噬细胞吞噬功能的多样性

图2：凋亡细胞身份驱动肝脏髓系细胞的异质性，并影响巨噬细胞治疗曼氏血吸虫感染的潜力

图3：特定的吞噬受体可介导凋亡细胞对巨噬细胞吞噬功能的不同影响

图4：巨噬细胞以AXL-和mertk依赖的方式摄取中性粒细胞和T细胞，进而调节曼氏血吸虫感染中的虫卵清除和纤维化发展。

研究结果讨论

本研究从巨噬细胞功能多样性角度切入，通过体外和体内实验，得出以下重要结论：在IL-4富集环境中，凋亡细胞的身份谱系对巨噬细胞的功能多样性具有重要影响。吞噬凋亡中性粒细胞可促进巨噬细胞的组织重塑性，而凋亡肝细胞则诱导免疫抑制或耐受性表型。此外，吞噬受体AXL和MERTK在巨噬细胞吞噬特定类型凋亡细胞中发挥关键作用，并调控宿主对血吸虫感染的响应。

本文创新性：

1、研究首次揭示了凋亡细胞身份谱系对巨噬细胞功能多样性的影响，为未来研究免疫治疗中的巨噬细胞功能提供了新的研究思路。

2、巨噬细胞吞噬特定类型凋亡细胞的功能受到特定吞噬受体的调控，为基于巨噬细胞的细胞疗法提供了新的潜在靶点。

后续研究方向讨论：

1、深入研究不同类型凋亡细胞释放的细胞因子对巨噬细胞的基因表达和功能多样性的影响。

2、进一步研究特定吞噬受体介导巨噬细胞吞噬特定类型凋亡细胞能力的可能分子机制。

3、在特定疾病或感染状态下，通过调控巨噬细胞的吞噬能力，实现更精准的免疫调控，从而实现个性化的细胞治疗。

4、通过对巨噬细胞进行选择性喂养，增强细胞疗法的安全性和有效性，为未来巨噬细胞治疗的可行性提供理论基础。

国自然申报应用

巨噬细胞作为近几年国自然立项课题题目中的高频词汇，其无疑已成为很多医学领域研究人员设计课题时的灵感“缪斯”。这里也为大家汇总了部分涉及巨噬细胞功能多样性方向的国自然中标项目，仅供大家参考：

（数据来自国家自然科学基金官网）

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