Nature | 国自然“宠儿”线粒体通过促进小胶质细胞的持续激活介导神经炎症的发生

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线粒体是细胞中最重要的细胞器之一，其在细胞生命活动中占据核心地位，并在多种疾病发生发展中起着关键作用。近年来，与线粒体相关的热点研究，如线粒体在神经退行性疾病、肿瘤发生发展中的作用，线粒体与代谢异常，线粒体自噬等，在医学科研领域层出不穷，涉及到线粒体的申报及中标项目数量也一直位居高位。

国自然2020-2023年，线粒体相关课题立项数及资助金额（数据源于国家自然科学基金官网）

为了研究线粒体与神经炎症的关系，最近，英国剑桥大学、伦敦帝国理工等联合在Nature上发表题为“Mitochondrial complex I activity in microglia sustains neuroinflammation”的论文，首次证明，抑制线粒体复合体I活性可能成为治疗慢性神经系统炎症性疾病的新靶点。

研究背景介绍

神经炎症是多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）等慢性神经系统疾病的核心特征之一，持续的低级别激活的免疫细胞是疾病进展的共同特征。小胶质细胞作为中枢神经系统的主要免疫细胞，其持续激活是神经毒性因子（如肿瘤坏死因子TNF、白细胞介素IL-1β、一氧化氮NO和ROS等）的持续来源，可导致髓鞘修复失败和次级神经元/轴突损伤。

小胶质细胞的代谢重编程在神经炎症中扮演着重要角色，特别是线粒体功能和代谢途径的改变对小胶质细胞的激活和功能有显著影响。有研究发现，在炎症条件下，小胶质细胞内琥珀酸水平的升高会促进从沿呼吸链的正常正向电子传递转变为通过线粒体复合物 I （CI）的反向电子传递（RET）。这种机制需要有效地将线粒体从产生三磷酸腺苷（ATP）转向产生超氧化物，从而形成过氧化氢和其他 ROS（统称为线粒体 ROS，mtROS）。

然而，在神经炎症状态下，线粒体如何通过CI促进小胶质细胞的持续激活的具体机制尚不清楚。

研究思路分析

Step1：EAE小鼠的小胶质细胞内线粒体CI表达增加：通过体外单细胞RNA测序（scRNA-seq）和液相色谱-质谱（LC-MS）对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型小鼠体内的细胞进行分析。研究发现，与急性EAE（A-EAE）和健康对照组小鼠相比，慢性EAE（C-EAE）小鼠的小胶质细胞中，与线粒体CI功能相关的基因表达显著增加。此外，与氧化应激相关的标记基因GP91-PHOX的表达也增加。这些结果表明，在C-EAE过程中，小胶质细胞表现出线粒体CI功能的增加和氧化应激的加剧，这可能与小胶质细胞的持续激活状态相关。

Step2：EAE小鼠髓系细胞的能量代谢、氧化应激和线粒体功能均发生变化：通过对外周血单个核细胞的分析发现，在EAE的不同阶段，髓系细胞的代谢特征发生了显著变化，包括线粒体CI和CII的活性增加，以及与氧化应激相关的代谢物水平变化。这些变化表明，在慢性炎症状态下，小胶质细胞的线粒体功能和代谢状态发生了重编程，提示其潜在的病理生理机制。

Step3：Nd6 突变可阻断 RET 并改善 EAE：与野生型（WT）小鼠相比，Nd6突变小鼠表现出较轻的疾病症状，其小胶质细胞具有较低的氧化应激水平以及产生了更高的线粒体ATP。此外，Nd6小鼠的小胶质细胞显示出与健康对照组相似的特征，提示这种突变对神经炎症的治疗潜力。以上结果表明，Nd6突变通过阻断线粒体CI的还原电子传递，可减轻EAE的严重程度，并改善神经炎症。

Step4：靶向 RET 可改善 EAE 并减少继发性轴突损伤：研究发现，使用线粒体CI抑制剂罗托霉素，可显著降低治疗组小鼠的EAE评分，表明疾病严重程度减轻。此外，治疗还导致与轴突损伤相关的生物标志物表达减少，并降低了氧化应激水平。这些结果表明，靶向线粒体CI可能是治疗EAE和减少神经损伤的有效策略。

图1 ：小胶质细胞在EAE过程中表现出线粒体CI表达增加

图2：骨髓细胞的体外分析显示其能量代谢、氧化应激和线粒体功能的变化

图3：Nd6突变可阻断RET并改善EAE

图4：靶向RET可改善EAE并减少继发性轴突损伤

研究结果讨论

本研究从线粒体能量和代谢角度切入，从分子-细胞-动物三个层面，进行全面的分析，得出结论：小胶质细胞中线粒体复合体I活性的增加与慢性神经炎症的发生发展密切相关。通过抑制CI活性，可以减少小胶质细胞ROS的产生，从而减轻神经炎症和相关的神经毒性损伤。阻断RET，可抑制CI活性，对EAE有保护作用，其可能成为治疗MS和其他慢性炎症性神经系统疾病的新的治疗靶点。

本文创新性

1、疾病模型结合多组学技术，全面分析了CI活性对小胶质细胞功能的影响，为理解神经炎症的复杂机制提供了新的视角。

2、在高线粒体膜电位和ATP合成减少的条件下，在小胶质细胞中通过CI可促进RET，导致氧化应激增加和旁分泌神经毒性。

3、发现了阻断RET或抑制CI的有效靶点Nd6突变，为治疗慢性神经炎症指出了潜在方向。

本文局限性

1、未阐明线粒体CI抑制剂改善EAE的具体机制，值得进一步研究。

2、实验仅在EAE小鼠模型中进行验证，Nd6基因突变能否在人类中复制尚不确定。

3、线粒体CI抑制剂罗托霉素具有神经毒性，其长期安全性和有效性需要进一步评估，寻找更加安全有效的抑制剂是后续研究的重要方向。

国自然申报应用

文章开头提到近几年与线粒体相关的国自然课题申报逐年提升，不仅在神经领域，包括肿瘤、内分泌、心血管等各个领域，均成为课题能够中标的有效助力，这里为大家汇总了部分涉及线粒体和炎症方向的国自然中标项目，仅供大家参考：

（数据来自国家自然科学基金官网）

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