Entwicklung von Bisphosphonat-Prodrugs für die Therapie von Knochenmetastasen

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Metastasen bösartiger Tumoren siedeln sich relativ häufig in Knochen an, die zur Zeit nur palliativ mit Zytostatika, Schmerzmitteln und Bisphosphonaten behandelt werden können. Aufgrund der hohen Affinität zwischen Bisphosphonaten und der Apatitstruktur von Knochen und Knochenmetastasen, soll ein Knochentargeting-Ansatz mit Prodrugs untersucht werden, die sich aus einem Bisphosphonat, einem Linker mit Sollbruchstelle und einem Zytostatikum zusammensetzen. Es soll ein Spektrum von Bisphosphonat-Prodrugs synthetisiert werden, die sich in der Anzahl der eingeführten Phosphonatgruppen, dem Molekulargewicht und der Sollbruchstelle unterscheiden, um in anschliessenden in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen Struktur-Wirkungs-Beziehungen zu etablieren. Der saure pH-Wert im Knochentumorgewebe sowie die Überexpression der Proteasen Urokinase und Cathepsin B sollen für die Freisetzung des Zytostatikums Doxorubicin genutzt werden. In biologischen Untersuchungen sollen die Wechselwirkungen mit Hydroxyapatit und der Knochenmatrix, das Spaltungsprofil, das Anreicherungspotenzial sowie die antitumorale Wirksamkeit der neuen Prodrugs in in-vitro- und in-vivo-Modellen ermittelt werden.