Entwicklung und Optimierung säurelabiler, spurloser Hydrazon-Linker am Beispiel von PEG-Konjugaten der Zytostatika Camptothecin und Paclitaxel

以细胞抑制剂喜树碱和紫杉醇的 PEG 缀合物为例，开发和优化酸不稳定、无痕腙连接体

• 批准号: 23486464
• 负责人: Dr. Felix Kratz
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Tumorbiologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2009-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/23486464?language=en
• 关键词: Entwicklung; und; Optimierung; urelabiler; spurloser

Synthetische Polymere wie Poly(ethylenglykol) (PEG), die sich aufgrund ihrer Molekülgröße durch einen passiven Effekt in Tumorgewebe anreichern, haben sich in der Vergangenheit als Transportsysteme für Zytostatika bewährt. Als entscheidend für eine Wirksamkeit solcher makromolekularer Prodrugs ist das Vorliegen einer geeigneten Sollbruchstelle zwischen Wirkstoff und Trägermolekül. So ließ sich durch den Einbau säurelabiler Hydrazonbindungen, die unter neutralen physiologischen Bedingungen stabil sind und erst nach zellullärer Aufnahme im sauren Milieu der Endosomen gespalten werden, eine tumorspezifische Freisetzung von Wirkstoffen erfolgreich realisieren. Für potente Zytostatika wie Camptothecin und Paclitaxel, die über kerne funktioneilen Gruppen zur Ausbildung von Carboxylhydrazonbindungen verfügen, konnte dieser viel versprechende Ansatz bislang nicht umgesetzt werden. Im beantragten Projekt sollen nun säurelabile Linker auf der Basis von Bernsteinsäuremonohydraziden entwickelt werden, die nach zellulärer Spaltung der Carboxylhydrazon- Bindung spontan durch eine Zyklisierung eliminieren und somit die Wirkstoffe freisetzen. Die Linker sollen unter Berücksichtigung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen am Beispiel von PEG-Konjugaten der Zytostatika Camptothecin und Paclitaxel optimiert werden.

聚乙二醇聚(聚乙二醇乙二醇酯)(聚乙二醇聚乙二醇酯)是一种新型的聚乙二醇聚乙二醇酯(PEGO)(聚乙二醇聚乙二醇酯(PEGO))，在Tumorgewebe anreichern，haben sich in der Verangenheit ALS Transportsystem e für Zytostarika Bewähr.此外，我们还将生产更多的前药，使其更好地适应经济和社会发展的需要。因此，我们将继续支持S的工作，并将其置于中立性的生理状态下，以实现经济和社会发展的目标。在紫杉醇和喜树碱的作用下，紫杉醇和喜树碱的作用是什么？我是一位名叫S的修女，他在伯恩斯坦的基础上建立了一种可靠的链接器，从羧基肼到羧基肼的结合一直到现在都是如此。Berück sichtigung von Strukur-Wirkungs-Beziehungen am Beispiel von PEG-Konjugten der ZytoStatika喜树碱和紫杉醇优化方案。