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Entwicklung und Optimierung säurelabiler, spurloser Hydrazon-Linker am Beispiel von PEG-Konjugaten der Zytostatika Camptothecin und Paclitaxel

以细胞抑制剂喜树碱和紫杉醇的 PEG 缀合物为例，开发和优化酸不稳定、无痕腙连接体

基本信息

批准号：
23486464
负责人：
Dr. Felix Kratz
金额：
--
依托单位：
Klinik für Tumorbiologie
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2006
资助国家：
德国
起止时间：
2005-12-31 至 2009-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/23486464?language=en
关键词：
Entwicklung und Optimierung urelabiler spurloser

项目摘要

Synthetische Polymere wie Poly(ethylenglykol) (PEG), die sich aufgrund ihrer Molekülgröße durch einen passiven Effekt in Tumorgewebe anreichern, haben sich in der Vergangenheit als Transportsysteme für Zytostatika bewährt. Als entscheidend für eine Wirksamkeit solcher makromolekularer Prodrugs ist das Vorliegen einer geeigneten Sollbruchstelle zwischen Wirkstoff und Trägermolekül. So ließ sich durch den Einbau säurelabiler Hydrazonbindungen, die unter neutralen physiologischen Bedingungen stabil sind und erst nach zellullärer Aufnahme im sauren Milieu der Endosomen gespalten werden, eine tumorspezifische Freisetzung von Wirkstoffen erfolgreich realisieren. Für potente Zytostatika wie Camptothecin und Paclitaxel, die über kerne funktioneilen Gruppen zur Ausbildung von Carboxylhydrazonbindungen verfügen, konnte dieser viel versprechende Ansatz bislang nicht umgesetzt werden. Im beantragten Projekt sollen nun säurelabile Linker auf der Basis von Bernsteinsäuremonohydraziden entwickelt werden, die nach zellulärer Spaltung der Carboxylhydrazon- Bindung spontan durch eine Zyklisierung eliminieren und somit die Wirkstoffe freisetzen. Die Linker sollen unter Berücksichtigung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen am Beispiel von PEG-Konjugaten der Zytostatika Camptothecin und Paclitaxel optimiert werden.

聚乙二醇（PEG）等合成聚合物，通过其在肿瘤组织中的被动作用增强了分子的活性，并可用于细胞静态转运系统。Als entscheidend für eine Wirksamkeit solcher makromolekularer Produgs ist das Vorliegen einer geeigneten Sollbruchstelle zwischen Wirkstoff und Trägermolekül。因此，通过Einbau säureabiler Hydrazonbindungen，在中性生理学基础上保持稳定，并首先在Endosomen gespalten韦尔登的sauren环境中将zellullärer Aufnahme取出，使Wirkstoffen的肿瘤特异性Freisetzung realisieren。对于喜树碱和紫杉醇等潜在的Zytostatika，其核心功能是促进羧酰肼结合的生长，但这并不意味着韦尔登的生长。在Bernsteinsäuremonohydraziden韦尔登的基础上，通过一种消除结合剂并使其自由结合的方法，使羧酰肼-结合剂自发分离，从而使本项目能够解决安全的连接剂问题。连接子求解于结构-功能-Beziehungen的Berücksichtigung和PEG偶联的结合物，用于对喜树碱和紫杉醇进行优化，韦尔登。