Entwicklung und Optimierung säurelabiler, spurloser Hydrazon-Linker am Beispiel von PEG-Konjugaten der Zytostatika Camptothecin und Paclitaxel

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Synthetische Polymere wie Poly(ethylenglykol) (PEG), die sich aufgrund ihrer Molekülgröße durch einen passiven Effekt in Tumorgewebe anreichern, haben sich in der Vergangenheit als Transportsysteme für Zytostatika bewährt. Als entscheidend für eine Wirksamkeit solcher makromolekularer Prodrugs ist das Vorliegen einer geeigneten Sollbruchstelle zwischen Wirkstoff und Trägermolekül. So ließ sich durch den Einbau säurelabiler Hydrazonbindungen, die unter neutralen physiologischen Bedingungen stabil sind und erst nach zellullärer Aufnahme im sauren Milieu der Endosomen gespalten werden, eine tumorspezifische Freisetzung von Wirkstoffen erfolgreich realisieren. Für potente Zytostatika wie Camptothecin und Paclitaxel, die über kerne funktioneilen Gruppen zur Ausbildung von Carboxylhydrazonbindungen verfügen, konnte dieser viel versprechende Ansatz bislang nicht umgesetzt werden. Im beantragten Projekt sollen nun säurelabile Linker auf der Basis von Bernsteinsäuremonohydraziden entwickelt werden, die nach zellulärer Spaltung der Carboxylhydrazon- Bindung spontan durch eine Zyklisierung eliminieren und somit die Wirkstoffe freisetzen. Die Linker sollen unter Berücksichtigung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen am Beispiel von PEG-Konjugaten der Zytostatika Camptothecin und Paclitaxel optimiert werden.