Entwicklung von albuminbindenden Prodrugs mit maßgeschneiderten Peptidspacern und dem Prostata-spezifischen Antigen (PSA) als Targetenzym: ein neuer Ansatz in der Therapie des Prostatakarzinoms

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Wesentliche Merkmale von innovativen Wirkstoffträgern in der Krebstherapie sind zum einen ein gezielter Transport von gebundenen Substanzen ins Tumorgewebe und zum anderen ein effizientes und möglichst spezifisches Freisetzen des Wirkstoffs am Zielort infolge biochemischer oder physiologischer Besonderheiten von Tumorzellen. Das Prostata-spezifische Antigen (PSA), das als spezifischer Tumormarker bei der Metastasierung und Progression von Prostatakarzinomen signifikant überexprimiert wird, stelle ein Schlüsselenzym dar, das sich für ein neuartiges makromolekulares Prodrug-Konzept ausnutzen läßt. Die Substratspezifität dieser Protease sollte es erlauben, Zytostatika, die über maßgeschneiderte Oligopeptide an Makromoleküle gebunden sind, gezielt am Tumor freizusetzen. Als makromolekularer Träger dient Albumin, das aufgrund seiner Aufnahme in Tumoren als Transportsystem für den vorliegenden Ansatz geignet ist. Im einzelnen soll Doxorubicin über Hexapeptide mit Maleinimid-Spacermolekülen derivatisiert werden, die in situ in der Blutbahn an die Cystein-34-Position von zirkulierendem Albumin binden, um auf diesem Weg spezifisch wirksame AlbuminPeptid-Doxorubicin-Konjugate zu erhalten. In biologischen Untersuchungen an PSA exprimierenden Tumorzellen soll die antitumorale Wirksamkeit der Prodrugs und Konjugate in in vitro und in vivo Modellen ermittelt werden.