Smad-abhängige TGF-beta-Signaltransduktion während physiologischer und pathobiochemischer Prozesse der Fibrogenese und Geweberegeneration in der Leber: Untersuchungen mit transgenen Smad7 und Smad7/3-knock out Tieren

慢性乙型病毒性肝炎-乙型病毒性肝炎，酒精和酒精是世界上最大的问题。本病的发病机制为：经Zytokine and ere Mediatoren Induziert，即HSC和Zur Aoptose von Hepatzyten MIT Verlust Normen en Leberarchekur füHRT。在卡尔扎伊诺姆的生活中，我和他的朋友们一起分享了他们的心声。这是一种新的病原菌。这是一种不同的工业封锁方式，不同的是，不同的是，工业的发展不同，工业的发展也不同。在DER Leber ALS基因治疗方案中，Smad7基因的特异性表达为转化生长因子-β-抗癌基因Smad7和腺病毒感染von Ratten nach Gallengsligatur die Fibrogenese。Zellbiologishe Untersusuhungen zeigen，dass die ektopische，von Smad7 den TransDifferenzierungsprozess der Headschen Sternzellen Blockiert.Verwendung Eines CMV启动子ALS基因调节剂-基因治疗在Verschiedenen Zelltyen der Leber Gleichermaüen中表达DES Transgens的元件错误。Zur分析和Smad7表达的Zelltype Spezifchen Wirkifchen Wirkung Der Smad7表达Wurden Deshalb转基因Mauslinien erzeugt，De Smad7 Spezifisisch在Controlle des CRP启动子下在肝酶原中的表达，Dwührend einen Akut-Reaktion aktiviert wird，bzw.ruliert dch einen einen konditionierten CRE-Rekombinase ABHängien Alb-ProMotor.Nach Induktion einer Fibrose Durch CCI4-Behandular soll aufgeklärden，即Smad7 auf die的表达和纤维化的实现。转化生长因子是一种可再生的绿色环保产品。Smad7-表达规范在肝细胞再生过程中，jedoch aucha auchh eines Gefahr eines unktrolllllllllln控制着增殖。死于50%的Iger肝切除术，据估计是最大的。Komplementiert是在Smad7-BZW和Smad7-BZW-Smad3-Knoke-Out-Mäusen下的结果。我们将为您提供更多的功能和更多的细节，以帮助您实现更多的功能和再生能力。

Chronische Schädigung der Leber durch Hepatitis B- oder C-Viren, Alkohol oder andere Noxen stellt weltweit ein erhebliches sozioökonomisches Problem dar. Organschützende Wundheilungsmechanismen werden durch Zytokine und andere Mediatoren induziert, was bei chronischer Aktivierung zur Transdifferenzierung und Proliferation hepatischer Sternzellen (HSC) und zur Apoptose von Hepatozyten mit Verlust der normalen Leberarchitektur führt. Neben der Fibrosierung und Zirrhoseentstehung tritt in vielen Fällen ein hepatozelluläres Karzinom auf. Hierbei könnte ein gemeinsamer Pathomechanismus zugrundeliegen. TGF-ß ist ein bedeutsames profibrogenes Zytokin und bereits die undifferenzierte Blockade des TGF-ß-Signalwegs führt bei induzierter Leberfibrose im Tiermodell, unabhängig davon, ob die Schädigung durch Gallengangsligatur, CCI4 oder Dimethylnitrosamin verursacht wurde, zu einer Verbesserung des Organzustands. In eigenen Vorarbeiten wurde durch spezifische Expression des TGF-ß-Antagonisten Smad7 in der Leber als gentherapeutischer Ansatz mittels adenoviraler Infektion von Ratten nach Gallengangsligatur die Fibrogenese signifikant unterdrückt. Zellbiologische Untersuchungen zeigten, dass die ektopische Expression von Smad7 den Transdifferenzierungsprozess der hepatischen Sternzellen blockiert. Durch die Verwendung eines CMV-Promotors als genregulatorisches Element erfolgte bei dieser in vivo-Gentherapie die Expression des Transgens in verschiedenen Zelltypen der Leber gleichermaßen. Zur Analyse der zelltypspezifischen Wirkung der Smad7 Expression wurden deshalb transgene Mauslinien erzeugt, die Smad7 spezifisch in Hepatozyten exprimieren unter der Kontrolle des CRP-Promotors, der während einer Akut-Phase-Reaktion aktiviert wird, bzw. reguliert durch einen konditionierten CRE-Rekombinase abhängigen Albumin- Promotor. Nach Induktion einer Fibrose durch CCI4-Behandlung soll aufgeklärt werden, wie sich die Überexpression von Smad7 auf die TGF-ß-abhängige Apoptose und die Fibrogenese auswirkt. TGF-ß besitzt darüberhinaus eine wichtige regulatorische Rolle bei der Leberregeneration. Deshalb erwarten wir, dass die Induktion der Smad7-Expression speziell in Hepatozyten möglicherweise den Regenerationsprozess beschleunigt, jedoch auch die Gefahr eines unkontrollierten Proliferationsverhaltens beinhaltet. Dies soll nach 50%iger Hepatektomie im Vergleich mit Wildtyptieren bestimmt werden. Komplementiert werden die Resultate durch Untersuchungen an Smad7- bzw. Smad3-knock out-Mäusen. Wir erwarten durch das beantragte Projekt spezifische neue Details zur Funktion des multipotententen Zytokins TGF-ß bei Fibrogenese- und Regenerationsprozessen aufzuklären, die es ermöglichen werden, die Konzeption anti-TGF-ß ausgerichteter Therapieansätze weiter zu fokussieren und dazu beitragen sollen, unerwünschte Nebenwirkungen auszuschließen.