NAD+-abhängige Transferasen und deren Inhibitoren

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Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid (NAD+) ist ein Cofaktor für eine Vielzahl von Enzymen. Das Besondere an NAD+ ist, dass es in Abhängigkeit vom jeweiligen Enzym chemisch sehr unterschiedliche Reaktionen eingehen kann. Dies sind zum einen Reduktionen und zum anderen Reaktionen, die auf der Übertragung eines ADP-Ribosylrests beruhen, wie Desacetylierung an Acetyllysinen oder Mono- bzw. Poly-ADP-Ribosylierungen. Wir wollen in einer Kombination von leitstrukturbasierter Synthese, computerchemischen Analysen (Docking, Freie-Enthalpie-Berechnungen), biochemischen Enzymassays und zellulären Funktionsstudien Liganden an NAD+-Bindungstaschen als neue Inhibitoren solcher Enzyme identifizieren und optimieren. Als Beispiele wollen wir NAD+-abhängige Histon-Desacetylasen und ADP-ribosylierenden Enzyme und dabei vor allem Clostridium difficile-Transferase (CDT) näher untersuchen. Als Schwerpunkt soll die bislang systematisch kaum untersuchte Frage nach der Selektivität von Liganden an NAD+-Bindungstaschen auf einer breiten Basis, die Struktur- und Funktionseigenschaften einschließt, untersucht werden. Wir wollen mithilfe molekularpharmokologischer Untersuchungen, auch unter Zuhilfenahme der neuen Hemmstoffe, die biologische Funktion und das therapeutische Potential der NAD+-abhängigen Targets näher charakterisieren.