NAD+-abhängige Transferasen und deren Inhibitoren

NAD依赖性转移酶及其抑制剂

• 批准号: 165090363
• 负责人: Professor Dr. Klaus Aktories
• 金额: --
• 依托单位: Abteilung Medizinische Chemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2013-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/165090363?language=en
• 关键词: NAD+; abh; ngige; Transferasen; und

Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid (NAD+) ist ein Cofaktor für eine Vielzahl von Enzymen. Das Besondere an NAD+ ist, dass es in Abhängigkeit vom jeweiligen Enzym chemisch sehr unterschiedliche Reaktionen eingehen kann. Dies sind zum einen Reduktionen und zum anderen Reaktionen, die auf der Übertragung eines ADP-Ribosylrests beruhen, wie Desacetylierung an Acetyllysinen oder Mono- bzw. Poly-ADP-Ribosylierungen. Wir wollen in einer Kombination von leitstrukturbasierter Synthese, computerchemischen Analysen (Docking, Freie-Enthalpie-Berechnungen), biochemischen Enzymassays und zellulären Funktionsstudien Liganden an NAD+-Bindungstaschen als neue Inhibitoren solcher Enzyme identifizieren und optimieren. Als Beispiele wollen wir NAD+-abhängige Histon-Desacetylasen und ADP-ribosylierenden Enzyme und dabei vor allem Clostridium difficile-Transferase (CDT) näher untersuchen. Als Schwerpunkt soll die bislang systematisch kaum untersuchte Frage nach der Selektivität von Liganden an NAD+-Bindungstaschen auf einer breiten Basis, die Struktur- und Funktionseigenschaften einschließt, untersucht werden. Wir wollen mithilfe molekularpharmokologischer Untersuchungen, auch unter Zuhilfenahme der neuen Hemmstoffe, die biologische Funktion und das therapeutische Potential der NAD+-abhängigen Targets näher charakterisieren.

烟酰胺-腺苷-二核苷酸(NAD+)是Cofaktor für eine Vielzahl von Enzymen.他说：“这是一件很重要的事情，我不知道该怎么做。”Sind zum einen Reduktionen and zum Anderen Reaktionen，die auf der ubertangung eines ADP-RiBosylsts beruhen，Wie Desacylierung an Acetyllysinen On Mono-BZW.Poly-ADP-RiBosylierungen.Wir wollen in einer Kombination von leitstrukturbasierter Synthers，Computer Chemischen Analysen(对接，Freie-Enthalbie-Berechnungen)，生化学酶分析和zellulären功能研究Liganden an NAD+-Bindungstaschen ALS Neue Inhibitoren Solcher酶鉴定和优化。ALS Beispiele wollen wir NAD+-ABHängie组蛋白-脱乙酰酶和ADP-核糖苷酸酶和艰难梭菌转移酶(CDT)。在这一基础上，我们的结构和功能得到了进一步的发展。Wir wollen mithilfe molekulararmokologisiziser Untersuhungen，auch unter zuhelfenahme der neuen hemmstoffe，die biologische Funktion and das Treatetische Potential der NAD+-ABHänGigen以näher charakterisieren为目标。

项目成果

Benzodeazaoxaflavins as sirtuin inhibitors with antiproliferative properties in cancer stem cells.

苯并氮杂恶黄素作为沉默调节蛋白抑制剂，在癌症干细胞中具有抗增殖特性

• DOI: 10.1021/jm301115r
• 发表时间: 2012
• 期刊: Journal of medicinal chemistry
• 影响因子: 7.3
• 作者: D. Rotili;D. Tarantino;V. Carafa;C. Paolini;J. Schemies;M. Jung;G. Botta;S. Di Maro;E. Novellino;C. Steinkuhler;R. De Maria;P. Gallinari;L. Altucci;A. Mai
• 通讯作者: A. Mai

Binding free energy calculations and biological testing of novel thiobarbiturates as inhibitors of the human NAD+ dependent histone deacetylase Sirt2

• DOI: 10.1039/c1md00214g
• 发表时间: 2012-02-01
• 期刊: MEDCHEMCOMM
• 作者: Uciechowska, Urszula;Schemies, Joerg;Sippl, Wolfgang
• 通讯作者: Sippl, Wolfgang