NAD+-abhängige Transferasen und deren Inhibitoren

NAD依赖性转移酶及其抑制剂

• 批准号: 165090363
• 负责人: Professor Dr. Klaus Aktories
• 金额: --
• 依托单位: Abteilung Medizinische Chemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2013-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/165090363?language=en
• 关键词: NAD+; abh; ngige; Transferasen; und

Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid (NAD+) ist ein Cofaktor für eine Vielzahl von Enzymen. Das Besondere an NAD+ ist, dass es in Abhängigkeit vom jeweiligen Enzym chemisch sehr unterschiedliche Reaktionen eingehen kann. Dies sind zum einen Reduktionen und zum anderen Reaktionen, die auf der Übertragung eines ADP-Ribosylrests beruhen, wie Desacetylierung an Acetyllysinen oder Mono- bzw. Poly-ADP-Ribosylierungen. Wir wollen in einer Kombination von leitstrukturbasierter Synthese, computerchemischen Analysen (Docking, Freie-Enthalpie-Berechnungen), biochemischen Enzymassays und zellulären Funktionsstudien Liganden an NAD+-Bindungstaschen als neue Inhibitoren solcher Enzyme identifizieren und optimieren. Als Beispiele wollen wir NAD+-abhängige Histon-Desacetylasen und ADP-ribosylierenden Enzyme und dabei vor allem Clostridium difficile-Transferase (CDT) näher untersuchen. Als Schwerpunkt soll die bislang systematisch kaum untersuchte Frage nach der Selektivität von Liganden an NAD+-Bindungstaschen auf einer breiten Basis, die Struktur- und Funktionseigenschaften einschließt, untersucht werden. Wir wollen mithilfe molekularpharmokologischer Untersuchungen, auch unter Zuhilfenahme der neuen Hemmstoffe, die biologische Funktion und das therapeutische Potential der NAD+-abhängigen Targets näher charakterisieren.

烟酰胺-腺嘌呤-二核苷酸（NAD+）是酶的一种辅助因子。在NAD+的基础上，酶的化学性质可以很好地反应。这是一种还原反应，也是另一种反应，在ADP-核糖基的还原反应中，脱乙酰基是一种乙酰基赖氨酸或一种单乙酰基赖氨酸。聚ADP-核糖基。我们将结合结构动力学合成、计算机化学分析（对接、自由焓-反应）、生化酶学和功能学研究来研究NAD+-结合的新抑制剂酶的鉴定和优化。我们将用NAD+-去乙酰化组蛋白酶和ADP-核糖基化酶，并将其用于艰难梭菌转移酶（CDT）。所有的Schwerpunkt都是基于NAD+-Bindungstaschen的Selektivität Liganden的基础上，通过韦尔登的结构和功能来实现的。我们希望通过分子药理学研究，以及新材料的Zuilfenahme，了解NAD+-abhängigen Targets的生物学功能和治疗潜力。

项目成果

Benzodeazaoxaflavins as sirtuin inhibitors with antiproliferative properties in cancer stem cells.

苯并氮杂恶黄素作为沉默调节蛋白抑制剂，在癌症干细胞中具有抗增殖特性

• DOI: 10.1021/jm301115r
• 发表时间: 2012
• 期刊: Journal of medicinal chemistry
• 影响因子: 7.3
• 作者: D. Rotili;D. Tarantino;V. Carafa;C. Paolini;J. Schemies;M. Jung;G. Botta;S. Di Maro;E. Novellino;C. Steinkuhler;R. De Maria;P. Gallinari;L. Altucci;A. Mai
• 通讯作者: A. Mai

Binding free energy calculations and biological testing of novel thiobarbiturates as inhibitors of the human NAD+ dependent histone deacetylase Sirt2

• DOI: 10.1039/c1md00214g
• 发表时间: 2012-02-01
• 期刊: MEDCHEMCOMM
• 作者: Uciechowska, Urszula;Schemies, Joerg;Sippl, Wolfgang
• 通讯作者: Sippl, Wolfgang