NAD+-abhängige Transferasen und deren Inhibitoren

NAD依赖性转移酶及其抑制剂

• 批准号: 165090363
• 负责人: Professor Dr. Klaus Aktories
• 金额: --
• 依托单位: Abteilung Medizinische Chemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2013-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/165090363?language=en
• 关键词: NAD+; abh; ngige; Transferasen; und

Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid (NAD+) ist ein Cofaktor für eine Vielzahl von Enzymen. Das Besondere an NAD+ ist, dass es in Abhängigkeit vom jeweiligen Enzym chemisch sehr unterschiedliche Reaktionen eingehen kann. Dies sind zum einen Reduktionen und zum anderen Reaktionen, die auf der Übertragung eines ADP-Ribosylrests beruhen, wie Desacetylierung an Acetyllysinen oder Mono- bzw. Poly-ADP-Ribosylierungen. Wir wollen in einer Kombination von leitstrukturbasierter Synthese, computerchemischen Analysen (Docking, Freie-Enthalpie-Berechnungen), biochemischen Enzymassays und zellulären Funktionsstudien Liganden an NAD+-Bindungstaschen als neue Inhibitoren solcher Enzyme identifizieren und optimieren. Als Beispiele wollen wir NAD+-abhängige Histon-Desacetylasen und ADP-ribosylierenden Enzyme und dabei vor allem Clostridium difficile-Transferase (CDT) näher untersuchen. Als Schwerpunkt soll die bislang systematisch kaum untersuchte Frage nach der Selektivität von Liganden an NAD+-Bindungstaschen auf einer breiten Basis, die Struktur- und Funktionseigenschaften einschließt, untersucht werden. Wir wollen mithilfe molekularpharmokologischer Untersuchungen, auch unter Zuhilfenahme der neuen Hemmstoffe, die biologische Funktion und das therapeutische Potential der NAD+-abhängigen Targets näher charakterisieren.

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 是酶的辅酶。 NAD+ 的本质是酶与酶化学反应的结合。进行还原和反应后，ADP-核糖基会被脱去乙酰基或单体。聚-ADP-核糖基。我们将在 leitstrukturbasierter 合成、计算机化学分析（对接、Freie-Enthalpie-Berechnungen）、生物化学酶学和 zellulären 配体功能研究和 NAD+-Bindungstaschen als neue Inhibitoren solcher Enzyme identifizieren 和 优化。还包括 NAD+-abhängige 组蛋白-脱乙酰酶和 ADP-核糖基酶以及艰难梭菌转移酶 (CDT) 在内的所有酶。 Als Schwerpunkt soll die bislang systematisch kaum untersuchte Frage nach der Selektivität von Liganden an NAD+-Bindungstaschen auf einer breiten Basis, die Struktur- und Funktionseigenschaften einschließt, untersucht werden.我们将研究分子药物学中的分子药物，以及 NAD+-abhängigen 靶点的生物功能和治疗潜力。

项目成果

Benzodeazaoxaflavins as sirtuin inhibitors with antiproliferative properties in cancer stem cells.

苯并氮杂恶黄素作为沉默调节蛋白抑制剂，在癌症干细胞中具有抗增殖特性

• DOI: 10.1021/jm301115r
• 发表时间: 2012
• 期刊: Journal of medicinal chemistry
• 影响因子: 7.3
• 作者: D. Rotili;D. Tarantino;V. Carafa;C. Paolini;J. Schemies;M. Jung;G. Botta;S. Di Maro;E. Novellino;C. Steinkuhler;R. De Maria;P. Gallinari;L. Altucci;A. Mai
• 通讯作者: A. Mai

Binding free energy calculations and biological testing of novel thiobarbiturates as inhibitors of the human NAD+ dependent histone deacetylase Sirt2

• DOI: 10.1039/c1md00214g
• 发表时间: 2012-02-01
• 期刊: MEDCHEMCOMM
• 作者: Uciechowska, Urszula;Schemies, Joerg;Sippl, Wolfgang
• 通讯作者: Sippl, Wolfgang