Modulation der hepatischen Akut-Phase-Reaktion und der antiviralen Antwort durch toxische und hepatoprotektive Gallensäuren

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Die Leber ist ein zentrales Organ in der Reaktion auf entzündliche Stimuli. Die Aktivierung oder Hemmung intrazellulärer Signaltransduktionswege durch Zytokine oder andere Mediatoren beeinflusst das Verhalten der am Entzündungsprozess beteiligten Zellen der Leber. Hierbei kommt es zum Cross-Talk zwischen einer Vielzahl von Signalwegen, so dass der funktionelle Effekt wesentlich vom Signalkontext abhängt, in dem ein Mediator auf seine Zielzelle einwirkt. Im Rahmen cholestatischer Lebererkrankungen kommt es zu einer vermehrten Expression von verschiedenen Zytokinen, die an der Regulation und Modulation des Entzündungsprozesses involviert sind, wie beispielsweise Interleukin-6 (IL-6), Tumornekrosefaktor-¿ (TNF-¿) und Interferon-¿ (IFN-¿). Diese Zytokine regulieren in der Leber die Expression von Genen, die beteiligt sind an der Differenzierung, Apoptose, Proliferation, antiviralen Abwehr und der Akut-Phase-Antwort der Leber. In der Pathogenese cholestatischer Syndrome, wie der primär biliären Zirrhose bzw. akuter oder chronischer Virushepatitiden, führt die Akkumulation hydrophober Gallensäuren zu einer hepatozellulären Schädigung. Zudem induzieren Gallensäuren Signalprozesse, die auch für die Signalvermittlung von Zytokinen von Relevanz sind. Im Rahmen dieses Projektes soll der Einfluss von verschiedenen Gallensäuren auf die hepatozelluläre Signaltransduktion von Interleukin-6- (IL-6) und Interferon-¿ (IFN-¿)- untersucht werden, sowie die Modifikation der Expression von Zielgenen von IL-6 bzw. IFN-(. In diesem Zusammenhang ist der Einfluss der Mitogen-aktivierten-Protein (MAP)-Kinasen auf den Janus Kinasen (Jak)/signal transducer and activator of transcription (STAT)-Signalweg von wesentlichem Interesse. Die geplanten Untersuchungen sollen langfristig dazu beitragen, die Modulation der zellulären Reaktion auf IL-6 und IFN-¿ im Rahmen cholestatischer Syndrome zu verstehen. Hierbei sollen Mechanismen aufgeklärt werden, die unter Umständen Erklärungsansätze für klinische Beobachtungen wie beispielsweise - die verminderten Ansprechraten von IFN-¿ bei Patienten mit chronischen Virushepatitiden und dem gleichzeitigen Vorliegen einer Cholestase bzw. von erhöhten Gallensäurenspiegeln - bieten.