Bedeutung genetischer Varianten der Cytochrom P450 Enzyme 2C8 und 2C9 für Metabolismus und Sicherheit von Rosiglitazon sowie die Bildung körpereigener Epoxy-Eicosa-Triensäuren

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Die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2C8 und CYP2C9 katalysieren die Biotransformation von zahlreichen Medikamenten, darunter orale Antidiabetika der Klasse der Thiazolidindione. Darüber hinaus sind sie an der Bildung natriuretischer Epoxy-Eicosa-Triensäuren aus Arachidonsäure beteiligt. In diesem Projekt soll erstmalig die gleichzeitige Bedeutung von Genvarianten dieser Enzyme sowohl für den Arzneistoffmetabolismus als auch für natürliche Substrate von CYP2C8/9 in ihrer gemeinsamen Auswirkung auf die renale Natrium- und Wasserretention durch Thiazolidindione untersucht werden. Die Auswirkung der Genpolymorphismen CYP2C8*3, CYP2C9*2 und *3 auf den Metabolismus von Rosiglitazon und Arachidonsäure sollen zunächst in vitro an humanen Lebermikrosomen, die homozygot für diese Varianten sind, untersucht werden. Anschließend soll in einer klinischen Studie die Pharmakokinetik von Rosiglitazon, die Ausscheidung von Epoxy-Eicosa-Triensäuren im Urin sowie die renale Salzausscheidung gemessen und auf Genotyp-abhängige Unterschiede hin untersucht werden. Daraus sollen konkrete Schlussfolgerungen für eine Genotypisierung zur Verminderung des Risikos von unerwünschten Wirkungen einer Therapie mitThiazolidindionen abgeleitet werden.