Einfluss genetischer Varianten im Aquaporin 5-Promotor-Gen auf Schlüsselmechanismen der Sepsis

点击翻译按钮获取中文摘要

Die große interindividuelle Variabilität der Krankheitsverläufe bei schwerer Sepsis lässt sich durch „klassische“ Risikofaktoren nicht hinreichend erklären, vielmehr scheinen genetische Faktoren Krankheitsverlauf und Letalität zu beeinflussen. Mögliche Kandidatengene sind die Aquaporine, die neben der Regulation des Wassertransports Schlüsselmechanismen der Inflammation, wie Zellmigration und Zellproliferation, aber auch Herz-Kreislaufsystem, Wasser- und Salzhaushalt beeinflussen. Im Rahmen eines zweijährigen Forschungsstipendiums der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen hat der Antragsteller einen neuen Single Nucleotide Polymorphismus (SNP) im Promotor (A(-1364)C) des Gens AQP5 entdeckt und nachgewiesen (EMSA, Reporterassay, quantitative Realtime PCR, Western Blot und Phänotyp Analyse), dass dieser SNP die AQP5 Genexpression differentiell reguliert. Phänotypisch konnte eine Assoziation dieses SNP mit der Reaktivität des Renin-Aldosteron-Angiotensin-Systems unter Salzbelastung bei jungen, gesunden Probanden sowie bei älteren Patienten vor aortocoronarer Bypassoperation nachgewiesen werden. Ferner ist dieser Polymorphismus A(-1364)C mit dem 30-Tage Überleben bei schwerer Sepsis assoziiert. Mit der beantragten Förderung soll nun untersucht werden, 1) durch welche Mechanismen (z.B. Transkriptionsfaktorbindung, Anlagerung von micro-RNA und Methylierungsmuster) der Polymorphismus A(-1364)C die AQP5-Expression verändert und 2) ob die AQP5-Expression die sepsisinduzierte Proliferation sowie die Migration von Monozyten beeinflusst.