Regulationsmechanismen der Musterbildung und Determinierung ventraler Neuronen in Zentralnervensystem: Neuronale Spezifizierung und axonale Wegfindung im Rückenmark und Gehirn

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Architektur und Funktion neuronaler Schaltkreise im Zentralnervensystem (ZNS) von Säugern werden wesentlich von der regional definierten Entwicklung distinkter Subtypen von Neuronen während der Embryogenese mitbestimmt. Die Homeobox- Transkriptionsfaktoren Nkx2.2 und Nkx2.9 kontrollieren Zelltypspezifizierung, insbesondere von V3 Interneuronen, und möglicherweise axonale Wegfindung. Beide Nkx Gene sind somit wichtige neurale Determinanten im ventralen Rückenmark und Gehirn. Durch die Etablierung von Mäusen, die weder Nkx2.2 noch Nkx2.9 produzieren wollen wir die Neuronen und möglicherweise Zellen der Bodenplatte identifizieren, deren Bildung, Spezifizierung und/oder Aufrechterhaltung im Embryo von diesen beiden Regulatoren abhängig Ist. Insbesondere die bisher unbekannte Rolle beider Nkx Gene im Mittel- und Vorderhim, aber auch deren Funktionen im Rhombengehirn und im prospektiven Rückenmark sollen anhand geeigneter molekularer Marker untersucht werden. Nkx2.2+/-7Nkx2.9-/-Mäuse zeigen einen hoppelnden Gang statt der normalen links-rechts alternierenden Bewegung der Beine, was auf einen Defekt der im ventralen Rückenmark lokalisierten zentralen Bewegungsmuster-Generatoren (central pattern generator, CPGs) hindeuten könnte. Nach jüngsten Ergebnissen sind vier Populationen ventraler Intemeurone (V0-V3) an CPGs beteiligt, wobei die Bedeutung der verschiedenen Neuronen-Subtypen und deren funktionelle Verschaltungen nicht klar oder unzureichend charakterisiert sind. In unserem genetischen Mausmodell wollen wir untersuchen, ob und wie Funktionen der ventralen Intemeurone bei der Kontrolle von Bewegungsmustern durch die Transkriptionsfaktoren Nkx2.2/2.9 beeinflusst werden. Weiterhin wollen wir analysieren, ob Wegfindungsstörungen kommissuraler Axone eine Rolle im aberranten Lauf- und Schwimmverhalten der Mausmutante spielen. Neben diesen Untersuchungen zur Steuerung rhythmisch-repetitiver Bewegungsprozesse im Rückenmark, adressiert das Projekt grundlegende Fragen zur embryonalen Spezifizierung von Zellen im ventralen ZNS. Dies schließt die Charakterisierung der Neurone entlang der gesamten Längsachse, die Ausbildung der ventralen Kommissur im prospektiven Rückenmark, und die molekularen Grundlagen für Wachstum und Wegfindung von Axonen in Nkx2.2/2,9 defizienten Mäusen ein.