Wie werden Vorläuferzellen der Skelettmuskulatur im Mausembryo determiniert: Mechanismen der signalvermittelten Regulation des komplexen Mrf4/Myf5 Genlokus

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Die Festlegung multipotenter Vorläuferzellen auf ihr prospektives Schicksal in der embryonalen Organogenese geschieht unter dem Einfluss von Signalen nach einem festgelegten genetischen Programm. Die Entwicklung der Skelettmuskulatur stellt ein ausgezeichnetes Modell zum Studium dieses Prozesses dar, da mit dem Transkriptionsfaktor Myf5 das entscheidende Determinierungsgen der Myogenese bekannt ist, dessen Expression die geordnete Muskelbildung in den verschiedenen Regionen des Embryos bestimmt. Das Myf5 Gen ist mit Mrf4, das für einen strukturell verwandten Transkriptionsfaktor mit unterschiedlichem Expressionsmuster in Muskelzellen kodiert, eng in einem genetischen Lokus gekoppelt. Regulatorische Elemente für die komplexe Kontrolle beider Gene scheinen modular über 140kb im Genlokus verteilt, jedoch sind die molekularen Mechanismen ihrer Funktion nicht verstanden. In transgenen Mäusen sollen deshalb die Kontrollelemente und die korrespondierenden Bindungsproteine identifiziert und näher charakterisiert werden. Derartige Informationen sind absolut notwendig, um später die molekulare Integration externer Signale für die Regulation beider Gene und die Myogenese erforschen zu können. Von weiterem Interesse und ganz allgemeiner Bedeutung für transkriptionelle Genregulation ist die Frage, wie spezifische Interaktionen einzelner Kontrollelemente (Enhancer und Silencer) mit nur einem der beiden Genpromotoren im Mrf4/Myf5 Genlokus über lange Bereiche der DNA realisiert werden. Da die relative räumliche Anordnung der Kontrollregionen dies nicht erklären kann, ist geplant, Vorkommen und Funktion von Insulator- und/oder Silencer Elementen im Myf5/Mrf4 Lokus zu untersuchen.