Neue angeborene Immundefekte als Ursache für invasive Infektionen durch Streptococcus pneumoniae und Staphylococcus aureus im Kindesalter

点击翻译按钮获取中文摘要

Ziel der Studie ist es, neue angeborene Immundefekte als Ursache für invasive Pneumokokken und Staphylokokkeninfektionen im Kindesalter aufzuklären. Nur wenige angeborene Immundefekte prädisponieren zu diesen Infektionen. Ebenfalls sind Defekte mit ausschließlicher Anfälligkeit für invasive Pneumokokkeninfektionen oder Staphylokokkeninfektionen bisher noch unbekannt. Hypothese des Vorhabens ist, dass diese - heute oft noch als „idiopathisch“ bezeichneten - Infektionen durch bislang unbeschriebene angeborene Immundefekte, insbesondere durch genetische Defekte in den Toll-like und Interleukin-1 Rezeptor-abhängigen Signalwegen, in NFκB essential Modulator (NEMO)-abhängigen Signalwegen, in Interleukin-6 Rezeptor-abhängigen Signalwegen und in Effektorfunktionen von Granulozyten verursacht werden. Diese Hypothesen können durch die Untersuchung betroffener Patienten überprüft werden. Neben der Untersuchung von Patienten, die sich auf Initiative ihrer Eltern oder Kinderärzte an der Studie beteiligen, soll über die Erhebungseinheit für seltene Pädiatrische Erkrankungen in Deutschland (ESPED) erstmalig deutschlandweit systematisch allen Patienten mit invasiver Pneumokokken und Staphylokokkeninfektion eine umfassende Immundefektdiagnostik angeboten werden. Das Vorhaben gliedert sich in folgende Teilprojekte: Das erste Teilprojekt wird zwei bislang unbekannte Immundefekte mit selektiver Anfälligkeit für invasive Staphylokokkeninfektionen abschliessend charakterisieren. Eine Mutation der NEMO1B-Isoform und eine molekularbiologisch neue Variante des Defektes der spezifischen Neutrophilengranula mit für diesen Defekt ungewöhnlicher normaler Bildung der eosinophilen Granulozyten verursachen hierbei eine selektive Anfälligkeit für invasive Staphylokokkeninfektionen. Im zweiten Teilprojekt wird erstmalig der klinische Phänotyp der kürzlich beschriebenen, autosomal rezessiven vollständigen Defekte der Interleukin-1 Rezeptor assoziierten Kinase 4 (IRAK4) und des myeloischen Differenzierungsfaktors 88 (MyD88) auf der Grundlage des weltweit einzigen Registers für diese Erkrankungen detailiert dargestellt werden. Im dritten Teilprojekt werden weitere Patienten mit invasiven Pneumokokken- und Staphylokokkeninfektionen auf angeborene Imundefekte untersucht werden, wobei von 100 untersuchten Patienten pro Jahr, bei 8 bis 10 Patienten pro Jahr ein angeborener Immundefekt in einem der oben genannten Signalwege identifiziert werden kann. Im vierten Teilprojekt soll die hypothesenfreie genetische Untersuchung von grossen konsanguinen Familien und/ oder ganzen Kohorten erfolgen.