Die Rolle der über die Toll-ähnlichen Rezeptoren 2 und 4 und den TNF-Rezeptor 1 vermittelten Aktivierung von NF-KB für die angeborene Anfälligkeit gegen Myobakterien im Kindesalter

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Klassische primäre Immundefekte gehen mit rezidivierenden Infektionen durch verschiedene Erreger einher. Im Gegensatz dazu stehen Patienten mit einer angeborenen, fast ausschließlichen Anfälligkeit für mykobakterielle Infektionen. Bei etwa 75% dieser Patienten ist der zu Grunde liegende Defekt ungeklärt. Das hier beschriebene Forschungsvorhaben geht von der Hypothese aus, daß bei einigen dieser Patienten Defekte in Signalwegen, die über die Toll-ähnlichen Rezeptoren 2 und 4 (TLR2, TLR4) oder den TNF-Rezeptor 1 (TNFR1) die Aktivierung von NF-kB kontrollieren, zur Anfälligkeit gegen mykobakterielle Infektionen, insbesondere gegen M. tuberculosis, prädisponieren. Das Ziel des Vorhabens ist, Defekte dieser Signalwege molekular und funktionell zu definieren. Im einzelnen wird beabsichtigt, 1) durch Stimulation von Patientenzellen mit Lipoarabinomannan, BCG und TNFa eine eingeschränkte Signalübertragung durch TLR2, TLR4 und TNFR1 aufzudecken, 2) bei diesen Patienten durch Electromobility Shift Assay eine verminderte NF-kB Aktivierung und durch IRAK Kinase Assay und RIP Kinase Assay den defekten Abschnitt der NF-kB übergeordneten Signalwege zu identifizieren und, 3) in diesem Abschnitt den Defekt auf der Ebene des Proteins, der mRNA und der DNA zu definieren. 4) Anschließend ist in eine für das neu identifizierte Gen defiziente murine -/- Zellinie sowohl der Wildtyp des Gens, als auch die defiziente Mutante zu transfizieren, um durch die vergleichende Stimulation dieser Zellen mit Lipoarabinomannan, BCG und TNFa die Rolle der identifizierten Mutation für die Abwehr mykobakterieller Infektionen zu belegen.