Die Bedeutung des Proteinase-aktivierten Rezeptors 1 (PAR1) für die Hämatopoese und Pathogenese der akuten myeloischen Leukämie

蛋白酶激活受体1（PAR1）在造血和急性髓系白血病发病机制中的重要性

• 批准号: 162185348
• 负责人: Professorin Dr. Lara Tickenbrock
• 金额: --
• 依托单位: Hochschule Hamm-Lippstadt
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2011-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/162185348?language=en
• 关键词: Die; Bedeutung; des; Proteinase; aktivierten

Proteinase-aktivierte Rezeptoren (PARs) spielen eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie akuter und chronisch-entzündlicher Erkrankungen sowie der Tumorgenese. Dabei agieren PARs als sensitive Sensoren für sich ändernde extrazelluläre Signale, und Bedeutung der aberranten Regulation von PAR1 für maligne Prozesse wie Metastasierung oder Tumorprogression ist gut belegt. In den letzten Jahren gibt es vermehrt Hinweise in der Literatur, dass Proteinasen und ihre Signale auch eine wichtige regulatorische Funktion bei der Hämatopoese insbesondere in der Stammzellregulation haben. Die Bedeutung von PAR1 für wichtige Schlüsselfunktionen in der normalen Hämatopoese sowie der Pathogenese der Leukämieentstehung ist jedoch weitgehend ungeklärt. Die leukämische Transformation ist ein mehrstufiger genetischer Prozess, in dessen Verlauf sich eine schwere Störung der Proliferation, Apoptose und Differenzierung früher hämatopoetischer Vorläuferzellen herausbildet. Ziel des vorliegenden Antrags ist es, (1) die funktionellen Auswirkungen von PAR1 auf Proliferation und Differenzierung in myeloischen Zellen und (2) die Regulation der Selbsterneuerung hämatopoetischer Stammzellen durch PAR1 zu untersuchen. Wir werden hierzu die Bedeutung des PAR1-Verlustes für die Funktion hämatopoetischer Stammzellen in vitro und in vivo analysieren. Dabei wird ein experimenteller Schwerpunkt in der Analyse der Selbsterneuerungsfähigkeit dieser Zellen in An- bzw. Abwesenheit von PAR1- Agonisten/Antagonisten liegen bzw. es werden PAR1 knock out- vs. Wildtyp- Zellen untersucht. Dies wird die Bedeutung des PAR1-Signalwegs klären. Schließlich werden wir den Einfluss von PAR1 auf die Leukämogenese charakterisieren (3). Hierbei werden wir im Speziellen untersuchen, ob PAR1 mit bekannten Onkogenen (Flt3-ITD, PML-RARα) der Leukämie interagiert. Die Verfügbarkeit spezifischer Agonisten bzw. Antagonisten für den PAR1-Rezeptor macht diesen Signalweg zu einem attraktiven Ziel für therapeutische Interventionen, z.B. bei der AML.

蛋白酶活性 Rezeptoren (PAR) 是病理生理学研究和肿瘤发生的慢性研究中的一个重要部分。 Dabei agieren PARs 也是敏感的传感器，用于产生细胞外信号，以及 PAR1 的异常调节，从而导致转移或肿瘤进展。在本年度的文献中，蛋白质酶和信号调节功能在 Stammzell 调节中心的 Hämatopoese 中非常重要。 Die Bedeutung von PAR1 for wichtige Schlüsselfunktionen in der normalen Hämatopoese sowie der Pathogenese der Leukämieentstehung ist jedoch weitgehend ungeklärt.白血病转化是一个主要的遗传学进展，在该过程中涉及增殖、细胞凋亡和人类造血学的差异。 Ziel des vorliegenden Antrags ist es, (1) die funktionellen von PAR1 auf Proliferation und Differenzierung in myeloischen Zellen und (2) die Regulation der Selfsterneuerung hämatopoetischer Stammzellen durch PAR1 zu untersuchen.我们将讨论 PAR1-Verlustes für die Funktion hämatopoetischer Stammzellen 的体外和体内分析。 Dabei 是实验者 Schwerpunkt 在 An-bzw 中 Zellen 的自我分析分析。 Abwesenheit von PAR1- 激动剂/拮抗剂 bzw。 es werden PAR1 淘汰赛- vs. Wildtyp- Zellen untersucht。死于 PAR1-Signalwegs klären 的使用。 Schließlich werden wir den Einfluss von PAR1 auf die Leukämogenese charakterisieren (3)。 Hierbei werden wir im Speziellen untersuchen，ob PAR1 mit bekannten Onkogenen (Flt3-ITD, PML-RARα) der Leukämie interagiert。 Die Verfügbarkeit spezifischer agonisten bzw。 PAR1-Rezeptor macht diesen Signalweg zu einem attraktiven Ziel für therapeutische Interventionen 的拮抗剂，z.B.超越 AML。