Die Bedeutung des Proteinase-aktivierten Rezeptors 1 (PAR1) für die Hämatopoese und Pathogenese der akuten myeloischen Leukämie

点击翻译按钮获取中文摘要

Proteinase-aktivierte Rezeptoren (PARs) spielen eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie akuter und chronisch-entzündlicher Erkrankungen sowie der Tumorgenese. Dabei agieren PARs als sensitive Sensoren für sich ändernde extrazelluläre Signale, und Bedeutung der aberranten Regulation von PAR1 für maligne Prozesse wie Metastasierung oder Tumorprogression ist gut belegt. In den letzten Jahren gibt es vermehrt Hinweise in der Literatur, dass Proteinasen und ihre Signale auch eine wichtige regulatorische Funktion bei der Hämatopoese insbesondere in der Stammzellregulation haben. Die Bedeutung von PAR1 für wichtige Schlüsselfunktionen in der normalen Hämatopoese sowie der Pathogenese der Leukämieentstehung ist jedoch weitgehend ungeklärt. Die leukämische Transformation ist ein mehrstufiger genetischer Prozess, in dessen Verlauf sich eine schwere Störung der Proliferation, Apoptose und Differenzierung früher hämatopoetischer Vorläuferzellen herausbildet. Ziel des vorliegenden Antrags ist es, (1) die funktionellen Auswirkungen von PAR1 auf Proliferation und Differenzierung in myeloischen Zellen und (2) die Regulation der Selbsterneuerung hämatopoetischer Stammzellen durch PAR1 zu untersuchen. Wir werden hierzu die Bedeutung des PAR1-Verlustes für die Funktion hämatopoetischer Stammzellen in vitro und in vivo analysieren. Dabei wird ein experimenteller Schwerpunkt in der Analyse der Selbsterneuerungsfähigkeit dieser Zellen in An- bzw. Abwesenheit von PAR1- Agonisten/Antagonisten liegen bzw. es werden PAR1 knock out- vs. Wildtyp- Zellen untersucht. Dies wird die Bedeutung des PAR1-Signalwegs klären. Schließlich werden wir den Einfluss von PAR1 auf die Leukämogenese charakterisieren (3). Hierbei werden wir im Speziellen untersuchen, ob PAR1 mit bekannten Onkogenen (Flt3-ITD, PML-RARα) der Leukämie interagiert. Die Verfügbarkeit spezifischer Agonisten bzw. Antagonisten für den PAR1-Rezeptor macht diesen Signalweg zu einem attraktiven Ziel für therapeutische Interventionen, z.B. bei der AML.