Charakterisisierung und Modulation der Inflammationsreaktion nach hämorrhagischem Schock in der chronischen alkoholinduzierten Fettleber

慢性酒精性脂肪肝病失血性休克后炎症反应的特征和调节

• 批准号: 164568778
• 负责人: Professor Dr. Mark Lehnert
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2012-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/164568778?language=en
• 关键词: Charakterisisierung; und; Modulation; der; Inflammationsreaktion

Eigene und die Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen weisen nach, dass eine chronische alkoholtoxisch-induzierte Lebererkrankung den klinischen Verlauf von Patienten mit einem überlebten hämorrhagischen Schockgeschehen maßgeblich beeinflusst und mit einer gesteigerten Inzidenz eines Multiorganversagens einhergeht. Die pathophysiologischen Abläufe nach Trauma/Hämorrhagie bei gleichzeitig bestehender chronischer alkoholbedingter Leberschädigung sind jedoch nur unzureichend erforscht, so dass bisher keine pathophysiolgisch begründete Therapie möglich ist. Ziel des Projektes ist die Analyse des hepatischen Zellschadens, der systemischen Inflammation und der Mortalität nach Hämorrhagie/Reperfusion (H/R) in Tieren mit einer chronisch alkoholinduzierten Fettleber. Hierzu werden gezielt die hepatische Inflammationsreaktion und speziell die Rolle von Transkriptionsfaktoren (NF-kB, AP-1, HIF-1a) nach Hämorrhagie und Reperfusion untersucht. Die transgene cis NF-kBeGFP-Maus ermöglicht die topographische und zellspezifische Analyse von NF-kB. Durch eine spezifische Inhibition von JNK wird die komplexe Interaktion zwischen den beiden Transkriptionsfaktoren AP-1 und NF-kB weiter analysiert. Untersuchungen zur Relevanz des Transkriptionsfaktors HIF-1a für die Aktivierung von Kupfferzellen nach H/R in der durch Alkohol vorgeschädigten Leber erfolgen an der HIF-1a myeloid null Maus. Bezugnehmend auf diese Ergebnisse sowie auf Resultate des Vorprojektes (MA 1119/3-3) erfolgt zudem die Modulation spezieller Pathomechanismen mittels Simvastatin (Verringerte Aktivierung von Transkriptionsfaktoren). Neben der Transkriptionsfaktoraktivierung wurde für die Hepatotoxizität des Alkohols das Auftreten der mitochondrial permeability transition (MPT) als maßgeblich ursächlich für den entstehenden Organschaden definiert. Im aktuellen Projekt wird die Rolle der MPT nach Hämorrhagie/Reperfusion in chronisch alkoholvorgeschädigten Lebern analysiert und dann die MPT durch Minocyklin gezielt therapeutisch beeinflusst. Von den Ergebnissen sind weitreichende Einblicke in die Pathophysiologie der hepatischen und systemischen Inflammationsreaktion nach H/R in Organismen mit chronisch alkoholvorgeschädigten Lebern zu erwarten.

随后，患者的慢性酒精中毒诱导性肝损害的特征和工作组的工作受到严重影响，并导致多器官功能障碍。创伤/出血后病理生理学改变被认为是Leberschädigung的慢性酒精中毒，因此没有必要进行病理生理学研究。本研究旨在分析慢性酒精性肝病患者肝内再灌注（H/R）后的系统性炎症和死亡率。以上韦尔登研究了肝组织炎症反应，并探讨了肝组织出血和再灌注时NF-κ B、AP-1、HIF-1a的作用。转基因顺式NF-κ B GFP-Maus ermöglicht die topographische und zellspezietry he Analyse von NF-κ B.对JNK的特异性抑制作用可用于AP-1和NF-κ B转录因子之间复杂的相互作用。Untersuchungen zur Relevanz des Transkriptionsfaktors HIF-1a für die Aktivierung von Kupfferzellen nach H/R in der Alkohol vorgeschädigten Leber erfolgen an der HIF-1a myeloid null Maus。通过辛伐他汀（Verringerte Aktivierung von Transkriptionsfaktoren）调节特定病理机制，对前项目结果（MA 1119/3-3）进行了研究。线粒体通透性转换（MPT）的增强作用对酒精肝毒性的影响是确定性的。In aktuellen Projekt wird die Rolle der MPT nach Hämorrhagie/Reperfusion in chronisch alkoholvorgeschädigten Lebern analysiert und dann die MPT durch Minocyklin gezielt therapeutisch beeinflusst.在慢性酒精中毒性肝损伤的机体H/R后炎症反应的病理生理学研究中，该机制是一个重要的发现。