Charakterisisierung und Modulation der Inflammationsreaktion nach hämorrhagischem Schock in der chronischen alkoholinduzierten Fettleber

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Eigene und die Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen weisen nach, dass eine chronische alkoholtoxisch-induzierte Lebererkrankung den klinischen Verlauf von Patienten mit einem überlebten hämorrhagischen Schockgeschehen maßgeblich beeinflusst und mit einer gesteigerten Inzidenz eines Multiorganversagens einhergeht. Die pathophysiologischen Abläufe nach Trauma/Hämorrhagie bei gleichzeitig bestehender chronischer alkoholbedingter Leberschädigung sind jedoch nur unzureichend erforscht, so dass bisher keine pathophysiolgisch begründete Therapie möglich ist. Ziel des Projektes ist die Analyse des hepatischen Zellschadens, der systemischen Inflammation und der Mortalität nach Hämorrhagie/Reperfusion (H/R) in Tieren mit einer chronisch alkoholinduzierten Fettleber. Hierzu werden gezielt die hepatische Inflammationsreaktion und speziell die Rolle von Transkriptionsfaktoren (NF-kB, AP-1, HIF-1a) nach Hämorrhagie und Reperfusion untersucht. Die transgene cis NF-kBeGFP-Maus ermöglicht die topographische und zellspezifische Analyse von NF-kB. Durch eine spezifische Inhibition von JNK wird die komplexe Interaktion zwischen den beiden Transkriptionsfaktoren AP-1 und NF-kB weiter analysiert. Untersuchungen zur Relevanz des Transkriptionsfaktors HIF-1a für die Aktivierung von Kupfferzellen nach H/R in der durch Alkohol vorgeschädigten Leber erfolgen an der HIF-1a myeloid null Maus. Bezugnehmend auf diese Ergebnisse sowie auf Resultate des Vorprojektes (MA 1119/3-3) erfolgt zudem die Modulation spezieller Pathomechanismen mittels Simvastatin (Verringerte Aktivierung von Transkriptionsfaktoren). Neben der Transkriptionsfaktoraktivierung wurde für die Hepatotoxizität des Alkohols das Auftreten der mitochondrial permeability transition (MPT) als maßgeblich ursächlich für den entstehenden Organschaden definiert. Im aktuellen Projekt wird die Rolle der MPT nach Hämorrhagie/Reperfusion in chronisch alkoholvorgeschädigten Lebern analysiert und dann die MPT durch Minocyklin gezielt therapeutisch beeinflusst. Von den Ergebnissen sind weitreichende Einblicke in die Pathophysiologie der hepatischen und systemischen Inflammationsreaktion nach H/R in Organismen mit chronisch alkoholvorgeschädigten Lebern zu erwarten.