Entwicklung eines spezifischen Inhibitors der Proteinkinase DYRK1A

蛋白激酶 DYRK1A 特异性抑制剂的开发

• 批准号: 167534597
• 负责人: Professor Dr. Walter Becker
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Pharmakologie und Toxikologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2013-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/167534597?language=en
• 关键词: Entwicklung; eines; spezifischen; Inhibitors; der

Proteinkinasen haben seit etwa zehn Jahren zunehmend Beachtung als Zielmoleküle für die Wirkstoffentwicklung gefunden, und jedes Jahr werden neue Kinase-Hemmstoffe als Medikamente zugelassen. DYRK1A ist eine Proteinkinase, deren erhöhte Aktivität beim Down- Syndrom und möglicherweise bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer eine Rolle spielt. Biochemisch weisen Proteinkinasen der DYRK-Familie die Besonderheit auf, dass sie einmalig noch während der Translation durch eine Tyrosin- Autophosphorylierung aktiviert werden. Wir haben kürzlich das β-Carbolin-Alkaloid Harmin als einen DYRK1A-Hemmstoff mit einer guten Aktivität in Zellen charakterisiert. Bei hoher Selektivität für DYRK1A im Vergleich zu anderen Proteinkinasen wird die Anwendung von Harmin allerdings durch eine ausgeprägte Hemmung der Monoamin-Oxidase A eingeschränkt.Ziel unseres Forschungsvorhabens ist es, ausgehend von Harmin als Leitstruktur einen spezifischen Inhibitor von DYRK1A ohne Wirkung auf die Monoamin-Oxidase zu entwickeln. Um den ungewöhnlichen Aktivierungsmechanismus von DYRK1A molekular zu charakterisieren, sollen außerdem Inhibitoren gesucht werden, die selektiv die aktivierende Tyrosin- Autophosphorylierung von DYRK1A hemmen. Um diese Ziele zu erreichen, führt unser Projektvorschlag die Kompetenzen von zwei Arbeitsgruppen auf dem Gebiet der Proteinkinasen bzw. der chemischen Synthese von β-Carbolinen und anderen Kinase-Inhibitoren zusammen.

他说：“这是一件很重要的事情，我不知道该怎么做。DYRK1A型Eine ProteinKinase，Deren erhöhte Aktiität Bem Down-Syndrom and möglicherweise Be Nergherweise Be Nerkrankungen Wie Morbus阿尔茨海默eine Rolle Spielt。在酪氨酸-自体磷脂酰肌醇的转化过程中，我们用生物化学的方法对酪氨酸家族的蛋白质进行了检测。我们在Zellen Charakterisiert中使用了β-Carbolin-生物碱Harmin-Als einen DYRK1A-hemmstoff MIT einer Guten Aktiität。从Vergleich zu和Enderen Proteinkinasen Will die Anwendung von Harmin过敏症中选择单胺氧合酶A的过敏症。他说：“我不知道这是怎么回事，但我不知道这是怎么回事。这是一种新的化学合成方法，即β-Carbolinen-Carbolinen-Carbolinen and Anderen Kinase-Inhibitoren zusammen。

项目成果

Mechanism of dual specificity kinase activity of DYRK1A

• DOI: 10.1111/febs.12411
• 发表时间: 2013-09-01
• 期刊: FEBS JOURNAL
• 影响因子: 5.4
• 作者: Walte, Agnes;Rueben, Katharina;Becker, Walter
• 通讯作者: Becker, Walter