Entwicklung eines spezifischen Inhibitors der Proteinkinase DYRK1A

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Proteinkinasen haben seit etwa zehn Jahren zunehmend Beachtung als Zielmoleküle für die Wirkstoffentwicklung gefunden, und jedes Jahr werden neue Kinase-Hemmstoffe als Medikamente zugelassen. DYRK1A ist eine Proteinkinase, deren erhöhte Aktivität beim Down- Syndrom und möglicherweise bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer eine Rolle spielt. Biochemisch weisen Proteinkinasen der DYRK-Familie die Besonderheit auf, dass sie einmalig noch während der Translation durch eine Tyrosin- Autophosphorylierung aktiviert werden. Wir haben kürzlich das β-Carbolin-Alkaloid Harmin als einen DYRK1A-Hemmstoff mit einer guten Aktivität in Zellen charakterisiert. Bei hoher Selektivität für DYRK1A im Vergleich zu anderen Proteinkinasen wird die Anwendung von Harmin allerdings durch eine ausgeprägte Hemmung der Monoamin-Oxidase A eingeschränkt.Ziel unseres Forschungsvorhabens ist es, ausgehend von Harmin als Leitstruktur einen spezifischen Inhibitor von DYRK1A ohne Wirkung auf die Monoamin-Oxidase zu entwickeln. Um den ungewöhnlichen Aktivierungsmechanismus von DYRK1A molekular zu charakterisieren, sollen außerdem Inhibitoren gesucht werden, die selektiv die aktivierende Tyrosin- Autophosphorylierung von DYRK1A hemmen. Um diese Ziele zu erreichen, führt unser Projektvorschlag die Kompetenzen von zwei Arbeitsgruppen auf dem Gebiet der Proteinkinasen bzw. der chemischen Synthese von β-Carbolinen und anderen Kinase-Inhibitoren zusammen.