Inhibition der kardialen Hypertrophie durch die dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation regulated kinase 1 A (DYRK1A)

双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节激酶 1 A (DYRK1A) 抑制心脏肥大

• 批准号: 167959142
• 负责人: Dr. Christian Kuhn
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Kardiologie, Angiologie und Pulmologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2016-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/167959142?language=en
• 关键词: Inhibition; der; kardialen; Hypertrophie; durch

Die kardiale Hypertrophie ist mit zahlreichen Herzerkrankungen assoziiert und wird als unabhängiger Prädiktor von Morbidität und Mortalität angesehen. Die Phosphatase Calcineurin und ihre Substrate, Transkriptionsfaktoren der NFAT-Familie, spielen eine zentrale Rolle in der molekularen Genese der Hypertrophie. Die Aktivierung von Calcineurin führt zur Dephosphorylierung und nukleären Translokation von NFAT, welches die Expression des Hypertrophie-assoziierten Genprogramms steigert. Wir konnten zeigen, dass der adenovirale Gentransfer der „dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation regulated kinase 1A” (DYRK1A), einer kürzlich identifizierten NFAT-Kinase, eine Hypertrophie in Kardiomyozyten verhindern kann. Umgekehrt konnte sowohl durch einen „knockdown“ als auch durch eine pharmakologische Inhibition von DYRK1A eine Hypertrophie von Kardiomyozyten in vitro ausgelöst werden. Um die Rolle von DYRK1A in der kardialen Hypertrophie genauer zu untersuchen werden wir verschiedene experimentelle Ansätze verfolgen: (1) Der Mechanismus, wie DYRK1A Hypertrophie auf molekularer Ebene verhindert, soll in vitro geklärt werden. (2) Ein kürzlich von uns generiertes transgenes Mausmodell mit herzspezifischer Überexpression von DYRK1A soll unterschiedlichen prohypertrophen Stimuli ausgesetzt werden, um einen möglichen protektiven Effekt dieser Kinase zu detektieren. (3) Therapeutische Optionen sollen im Tiermodell durch adeno-assoziierten Gentransfer von DYRK1A geprüft werden.

心脏肥大症是与心脏病相关的疾病，并且会导致疾病和死亡。钙调磷酸酶及其底物，NFAT家族的转录因子，在肥大分子遗传学中起着中心作用。钙调神经磷酸酶对NFAT去磷酸化和核移植的作用，也是肥大相关基因表达的重要组成部分。我们知道，腺病毒基因转移的"双特异性酪氨酸-（Y）-磷酸化调节激酶1A”（DYRK 1A），一个kürzlich鉴定NFAT-激酶，一个肥厚的心肌病。在体外韦尔登肥大中，通过药物抑制DYRK 1A也可以实现”敲低“。我们韦尔登证实了DYRK 1A在心肌肥厚发生中的作用：（1）DYRK 1A在体外韦尔登肥厚的发生机制与分子水平无关。(2)一种通过DYRK 1A特异性表达的转基因Mausmodell，可以通过韦尔登刺激，使一种更好的保护性作用抑制这种激酶。(3)通过DYRK 1A的腺相关基因转移解决Tiermodell中的治疗选择。