Identifizierung und Charakterisierung HERV-LTR-initiierter regulatorischer RNA und ihre Bedeutung für die Karzinogenese

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Das menschliche Erbgut enthält mehr als 500.000 genetisch mobile Elemente mit Promotorfunktion, die als „long terminal repeats“ (LTRs) humaner endogener Retroviren (HERV) klassifiziert werden. Mittels der in ihnen enthaltenen regulatorischen Steuersignale initiieren sie schätzungsweise zehnmal mehr Transkripte als alle ~30.000 zellulären Gene zusammen. Das dabei transkribierte Volumen ist äquivalent zu ungefähr 20% der Gesamt-DNA. Die biologische Funktion der meist nichtkodierenden Transkripte (ncRNA) ist noch weitgehend unerforscht. Wir wollen untersuchen, ob HERV-LTRs regulatorische RNA initiieren und so die Genexpression in normalen Zellen und in Tumoren beeinflussen. Dazu haben wir in Vorarbeiten gewebe- und tumorspezifisch aktive LTR-Familien mittels unserer RetroArray-Technologie identifiziert. Wir beabsichtigen, die identifizierten LTR-Familien durch Einsatz synthetischer siRNA in Tumorzelllinien gezielt abzuregulieren (Silencing) und die Auswirkung auf das zelluläre Transkriptom mittels Genexpressionsanalyse zu analysieren. Der systematische Ansatz, die Funktion genomweit verteilter LTRs als Initiatoren regulatorischer RNAs zu bestimmen, lässt neue Erkenntnisse über die biologische Funktion von HERV für gesunde und maligne Zellen, mittelfristig auch neue therapeutische Ansätze, erwarten.