Identifizierung der Mechanismen und Charakterisierung der allergologischen, immunologischen und klinischen Relevanz der Induktion von Toleranz gegenüber Kontaktallergenen

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Immunsuppression und Toleranz-Induktion sind maßgeblich an der Vermeidung von allergischen Reaktionen beteiligt. Wir und andere Untersucher haben gezeigt dass die Induktion von Niedrig-Dosis-Toleranz (engl. low zone tolerance, LZT) gegenüber Kontaktallergenen, hervorgerufen durch Auftragen von nichtimmunogenen Mengen eines Haptens auf die Haut, zur Bildung von CD8+ T-Zellen (Tc2) führt, die die Entwicklung einer Tc1-verrmittelten Kontakt-Überempfindlichkeit und damit ein Kontakt-Ekzem verhindern können. Es bleibt jedoch weitgehend unklar 1) welche Mediatoren an der Induktion und Aktivierung einer LZT beteiligt sind sowie 2) welche Signale maßgeblich an dieser Reaktion beteiligt sind. Basierend auf unseren Voruntersuchungen die zeigen dass die Entwicklung einer LZT in der Abwesenheit von Tumor- Nekrose-Faktor (TNF) stark beeinträchtig ist stellen wir folgende Hypothesen auf: 1) dieses Zytokin ist von zentraler Bedeutung für die Induktion und Auslösung einer LZT und 2) andere pro-inflammatorische Mediatoren, insbesondere Neuropeptide, können ebenfalls eine LZT maßgeblich beeinflussen. Um diese Hypothesen zu überprüfen werden wir genetische Modelle, d.h. TNF- und TNF-Rezeptor defiziente Mäuse, Transfer von Zellen einschließlich von detailliert charakterisierten T-Zellen, und hochrelevante in vivo Modelle einschließlich LZT und chirurgische unilaterale kutane Denervierung anwenden. Die zweite hier beantragte Versuchsansatz wird überprüfen ob LZT auch vor allergischen Typ-I Reaktionen schützen kann. Zu diesem Zweck werden wir zunächst Protokolle für LZT entwickeln die vor einer allergischen Entzündung der Haut nach Ovalbumin-Kontakt schützen. Danach werden wir Experimente mit isolierten Zellpopulationen aus Haut und Lymphknoten ex vivo und in vivo durchführen um die Mechanismen der Entstehung einer LZT gegen Typ-I Allergene zu identifizieren und zu charakterisieren. Zusammengefasst werden die hier beantragten Studien im Detail aufklären wie und an welchen Punkten LZT funktioniert. Langfristig gesehen könnten unsere Untersuchungen dazu beitragen erfolgreiche Strategien für LZT im Patienten zu entwickeln die und somit die Entstehung von allergischen Reaktionen zu vermeiden.