Diastereomerenreine Pronucleotide von potenteill anti-Hepatitis C aktiven carbocylischen Nucleosid-Analoga

有效抗丙型肝炎活性碳环核苷类似物的非对映异构纯前核苷酸

• 批准号: 187722619
• 负责人: Professor Dr. Chris Meier
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Organische Chemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2015-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/187722619?language=en
• 关键词: Diastereomerenreine; Pronucleotide; von; potenteill; anti

In dem Projekt sollen neue, hochaktive Wirkstoffe gegen Hepatitis C entwickelt werden. Diese Wirkstoffe basieren auf Nucleosid-Anaioga, die im Gegensatz zu den natürlichen Nucleosiden anstelle eines Ribosylrestes einen Cyclopentylring wie bei carba-2'-„up"-Methylcytidin besitzen. Da bei Nucleosid-Analoga oftmals die Aktivierung (Phosphorylierung) zum letztendlich aktiven Nucleosidtriphosphat bereits bei der Bildung der intermediären Nucleosidmonophosphate (Nucleotide) gehemmt ist, sollen lipophile Phosphoramidat-Pronucleotide dargestellt werden. Bei der publizierten Synlheseroute dieses Pronucleotid-Typs bildet sich stets ein Diastereomerengemisch. Die biologischen Eigenschaften der Diastereomere unterscheiden sich aber in beiden Fällen beträchtlich. Aus diesem Grund sollen die Phosphoramidat-Pronucleotide diastereoselektiv dargestellt werden. Durch anschließende antivirale Testung sollen neue Leilstrukturen identifiziert werden. Das Projekt untergliedert sich in folgende Punkten: 1. die enantioselektive Synthese carbocyclischer ribo-Nucleosid-Analoga wie carba-2'-„up"-Methylcytidin, 2. die diastereo selektive Pronucleotid- Synthese und 3. die antivirale Evaluierung und Untersuchungen biophysikalischer Eigenschaften.

在这个新的解决方案中，丙型肝炎病毒感染了韦尔登。这种合成物以核苷-Anaioga为基础，在天然核苷中加入一个核糖基环，即一个环戊基环，与碳-2 '-“上”-甲基胞苷类似。由于核苷类似物通常在中间体核苷单磷酸（核苷酸）的培养过程中激活三磷酸核苷，因此亲脂性磷酸酰胺化-前核苷酸会被破坏。在合成路线上，这些前核苷酸类型产生了一种不对称性。Die biologischen Eigenschaften der Diastereomere unterscheiden sich aber in beiden Fällen beträchtlich.这一结果解决了磷酰胺-核苷酸非对映异构体的韦尔登问题。抗病毒药物检测解决了新的抗原结构鉴定韦尔登。该项目在以下方面取得了成功：1.对映选择性合成碳环核糖核苷类似物，即carba-2 '-“up”-甲基胞苷，2.非对映选择性原核苷酸合成和3.抗病毒药物评价和生物物理学特征研究。