Diastereomerenreine Pronucleotide von potenteill anti-Hepatitis C aktiven carbocylischen Nucleosid-Analoga

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In dem Projekt sollen neue, hochaktive Wirkstoffe gegen Hepatitis C entwickelt werden. Diese Wirkstoffe basieren auf Nucleosid-Anaioga, die im Gegensatz zu den natürlichen Nucleosiden anstelle eines Ribosylrestes einen Cyclopentylring wie bei carba-2'-„up"-Methylcytidin besitzen. Da bei Nucleosid-Analoga oftmals die Aktivierung (Phosphorylierung) zum letztendlich aktiven Nucleosidtriphosphat bereits bei der Bildung der intermediären Nucleosidmonophosphate (Nucleotide) gehemmt ist, sollen lipophile Phosphoramidat-Pronucleotide dargestellt werden. Bei der publizierten Synlheseroute dieses Pronucleotid-Typs bildet sich stets ein Diastereomerengemisch. Die biologischen Eigenschaften der Diastereomere unterscheiden sich aber in beiden Fällen beträchtlich. Aus diesem Grund sollen die Phosphoramidat-Pronucleotide diastereoselektiv dargestellt werden. Durch anschließende antivirale Testung sollen neue Leilstrukturen identifiziert werden. Das Projekt untergliedert sich in folgende Punkten: 1. die enantioselektive Synthese carbocyclischer ribo-Nucleosid-Analoga wie carba-2'-„up"-Methylcytidin, 2. die diastereo selektive Pronucleotid- Synthese und 3. die antivirale Evaluierung und Untersuchungen biophysikalischer Eigenschaften.